Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Глютаматцистеїнлігаза γ глутамілцистеїнсинтетаза фермент класу лігаз який каталізує синтез гаммаглутамілцистеїну із глут

Глутаматцистеїнлігаза

Глутаматцистеїнлігаза

Глютаматцистеїнлігаза (γ-глутамілцистеїнсинтетаза) - фермент, класу лігаз, який каталізує синтез гаммаглутамілцистеїну із глутамату та цистеїну. Ця реакція є першою стадією біосинтезу глутатіону.

Будова

Ген

Глютамат-цистеїнова лігаза кодується геном GCLC, що розташований в короткому плечі 6 хромосоми (локус 6p12.1) та геном GCLM, розташованому в 1 хромосомі (локус 1p22.1).

Білок

Глютаматцистеїнлігаза тварин - це гетеродимерний фермент, належить до класу лігаз та підкласу лігаз, що формують зв'язок карбон-нітроген (вуглець-азот). Складається з двох білкових субодиниць, кодованих незалежними генами, розташованими на окремих хромосомах.

  • Каталітична субодиниця (GCLC, ~ 73 кДа) має місця зв'язування субстрату та кофактори і відповідає за каталіз.
  • Субодиниця модифікатор (GCLM, ~ 31 кДа) не володіє ферментативною активністю, але збільшує каталітичну ефективність GCLC при утворенні комплексу.

У більшості клітин і тканин експресія білка GCLM нижча, ніж GCLC, тому утворення комплексу є обмеженим. Таким чином, загальна сума клітинної активності GCL дорівнює активності комплексу + активності решти мономерних GCLC. Каталітична субодиниця є необхідною всієї ферментативної активності GCL, без неї каталіз не можливий. Тоді як модулююча субодиниця лише підвищує каталітичну ефективність ферменту, без неї каталіз можливий. Миші, нокаутовані по гену GCLC, не здатні синтезувати глутатіон і гинуть до народження. Миші, нокаутовані по гену GCLM, виявляють лише помітне зниження рівня глутатіону та підвищену чутливість до токсичних речовин.

Функція

Глутаматцистеїнлігаза каталізує першу стадію синтезу антиоксиданта глутатіону (GSH), з'єднуючи цистеїну та глутамат. Процес є залежний від АТФ. При цьому утворюється дипептид гаммаглутамілцистеїну (γ-GC). Зв'язок утворюється між аміногрупою цистеїну та кінцевою карбоновою кислотою бічного ланцюга глутамату (звідси назва гамма-глутаміл цистеїн). Цей пептидний зв'язок стійкий до розщеплення клітинними пептидазами і потребує спеціалізованого ферменту, гаммаглутамілтранспептидази (γGT) для розщеплення γ-GC та GSH на відповідні амінокислоти.

Ферментативна активність GCL, визначає рівень GSH. На ферментативну активність GCL впливають численні фактори, включаючи експресію білків субодиниці GCL, наявність субстратів (рівень цистеїну, є обмежуючим фактором вироблення γ-GC), рівень GSH, що пригнічує синтез за негативним зворотнім зв’язком. Враховуючи що активність ферменту обмежується рівнем GSH, зміни активності GCL пропорційно змін у рівні клітинного GSH. Тому терапевтичні стратегії для зміни продукції GSH були зосереджені на цьому ферменті.

Література

Джерела

  1. Dalton TP, et al. (2004). "Genetically altered mice to evaluate glutathione homeostasis in health and disease". Free Radic Biol Med. 37 (10): 1511–26. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2004.06.040. PMID 15477003.
  2. Franklin CC, et al. (2009). "Structure, function, and post-translational regulation of the catalytic and modifier subunits of glutamate cysteine ligase". Mol Aspects Med. 30 (1–2): 86–98. doi:10.1016/j.mam.2008.08.009. PMC 2714364. PMID 18812186.
  3. Yang Y, Dieter MZ, Chen Y, Shertzer HG, Nebert DW, Dalton TP (December 2002). "Initial characterization of the glutamate-cysteine ligase modifier subunit Gclm(-/-) knockout mouse. Novel model system for a severely compromised oxidative stress response". The Journal of Biological Chemistry. 277 (51): 49446–52. doi:10.1074/jbc.M209372200. PMID 12384496.
  4. Giordano G, Afsharinejad Z, Guizzetti M, Vitalone A, Kavanagh TJ, Costa LG (March 2007). "Organophosphorus insecticides chlorpyrifos and diazinon and oxidative stress in neuronal cells in a genetic model of glutathione deficiency". Toxicology and Applied Pharmacology. 219 (2–3): 181–9. doi:10.1016/j.taap.2006.09.016. PMID 17084875.
  5. McConnachie LA, Mohar I, Hudson FN, Ware CB, Ladiges WC, Fernandez C, Chatterton-Kirchmeier S, White CC, Pierce RH, Kavanagh TJ (October 2007). "Glutamate cysteine ligase modifier subunit deficiency and gender as determinants of acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice". Toxicological Sciences. 99 (2): 628–36. doi:10.1093/toxsci/kfm165. PMID 17584759.
  6. Dalton TP, Dieter MZ, Yang Y, Shertzer HG, Nebert DW (December 2000). "Knockout of the mouse glutamate cysteine ligase catalytic subunit (Gclc) gene: embryonic lethal when homozygous, and proposed model for moderate glutathione deficiency when heterozygous". Biochemical and Biophysical Research Communications. 279 (2): 324–9. doi:10.1006/bbrc.2000.3930. PMID 11118286.
  7. Lu SC (2009). "Regulation of glutathione synthesis". Mol Aspects Med. 30 (1–2): 42–59. doi:10.1016/j.mam.2008.05.005. PMC 2704241. PMID 18601945.
  8. Backos DS, et al. (2010). "Manipulation of cellular GSH biosynthetic capacity via TAT-mediated protein transduction of wild-type or a dominant-negative mutant of glutamate cysteine ligase alters cell sensitivity to oxidant-induced cytotoxicity". Toxicol Appl Pharmacol. 243 (1): 35–45. doi:10.1016/j.taap.2009.11.010. PMC 2819613. PMID 19914271.
  9. Backos DS, et al. (2013). "Glycation of glutamate cysteine ligase by 2-deoxy-d-ribose and its potential impact on chemoresistance in glioblastoma". Neurochem Res. 38 (9): 1838–49. doi:10.1007/s11064-013-1090-4. PMID 23743623.
  10. Griffith OW, Meister A (1979). "Potent and specific inhibition of glutathione synthesis by buthionine sulfoximine (S-n-butyl homocysteine sulfoximine)". J Biol Chem. 254 (16): 7558–60. PMID 38242.

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Glyutamatcisteyinligaza g glutamilcisteyinsintetaza ferment klasu ligaz yakij katalizuye sintez gammaglutamilcisteyinu iz glutamatu ta cisteyinu Cya reakciya ye pershoyu stadiyeyu biosintezu glutationu BudovaGen Glyutamat cisteyinova ligaza koduyetsya genom GCLC sho roztashovanij v korotkomu plechi 6 hromosomi lokus 6p12 1 ta genom GCLM roztashovanomu v 1 hromosomi lokus 1p22 1 Bilok Glyutamatcisteyinligaza tvarin ce geterodimernij ferment nalezhit do klasu ligaz ta pidklasu ligaz sho formuyut zv yazok karbon nitrogen vuglec azot Skladayetsya z dvoh bilkovih subodinic kodovanih nezalezhnimi genami roztashovanimi na okremih hromosomah Katalitichna subodinicya GCLC 73 kDa maye miscya zv yazuvannya substratu ta kofaktori i vidpovidaye za kataliz Subodinicya modifikator GCLM 31 kDa ne volodiye fermentativnoyu aktivnistyu ale zbilshuye katalitichnu efektivnist GCLC pri utvorenni kompleksu U bilshosti klitin i tkanin ekspresiya bilka GCLM nizhcha nizh GCLC tomu utvorennya kompleksu ye obmezhenim Takim chinom zagalna suma klitinnoyi aktivnosti GCL dorivnyuye aktivnosti kompleksu aktivnosti reshti monomernih GCLC Katalitichna subodinicya ye neobhidnoyu vsiyeyi fermentativnoyi aktivnosti GCL bez neyi kataliz ne mozhlivij Todi yak modulyuyucha subodinicya lishe pidvishuye katalitichnu efektivnist fermentu bez neyi kataliz mozhlivij Mishi nokautovani po genu GCLC ne zdatni sintezuvati glutation i ginut do narodzhennya Mishi nokautovani po genu GCLM viyavlyayut lishe pomitne znizhennya rivnya glutationu ta pidvishenu chutlivist do toksichnih rechovin FunkciyaGlutamatcisteyinligaza katalizuye pershu stadiyu sintezu antioksidanta glutationu GSH z yednuyuchi cisteyinu ta glutamat Proces ye zalezhnij vid ATF Pri comu utvoryuyetsya dipeptid gammaglutamilcisteyinu g GC Zv yazok utvoryuyetsya mizh aminogrupoyu cisteyinu ta kincevoyu karbonovoyu kislotoyu bichnogo lancyuga glutamatu zvidsi nazva gamma glutamil cisteyin Cej peptidnij zv yazok stijkij do rozsheplennya klitinnimi peptidazami i potrebuye specializovanogo fermentu gammaglutamiltranspeptidazi gGT dlya rozsheplennya g GC ta GSH na vidpovidni aminokisloti Fermentativna aktivnist GCL viznachaye riven GSH Na fermentativnu aktivnist GCL vplivayut chislenni faktori vklyuchayuchi ekspresiyu bilkiv subodinici GCL nayavnist substrativ riven cisteyinu ye obmezhuyuchim faktorom viroblennya g GC riven GSH sho prignichuye sintez za negativnim zvorotnim zv yazkom Vrahovuyuchi sho aktivnist fermentu obmezhuyetsya rivnem GSH zmini aktivnosti GCL proporcijno zmin u rivni klitinnogo GSH Tomu terapevtichni strategiyi dlya zmini produkciyi GSH buli zoseredzheni na comu fermenti LiteraturaMacKinnon Charlotte M Carter Philip E Smyth S Jane Dunbar Bryan Fothergill John E 1987 Molecular cloning of cDNA for human complement component C1s The complete amino acid sequence European Journal of Biochemistry 169 3 547 553 doi 10 1111 j 1432 1033 1987 tb13644 x PMID 3500856 Snoke JE Yanari S Bloch K 1953 Synthesis of glutathione from gamma glutamylcysteine The Journal of Biological Chemistry 201 2 573 586 PMID 13061393 Mandeles S Block K 1955 Enzymatic synthesis of gamma glutamylcysteine The Journal of Biological Chemistry 214 2 639 646 PMID 14381401 DzherelaDalton TP et al 2004 Genetically altered mice to evaluate glutathione homeostasis in health and disease Free Radic Biol Med 37 10 1511 26 doi 10 1016 j freeradbiomed 2004 06 040 PMID 15477003 Franklin CC et al 2009 Structure function and post translational regulation of the catalytic and modifier subunits of glutamate cysteine ligase Mol Aspects Med 30 1 2 86 98 doi 10 1016 j mam 2008 08 009 PMC 2714364 PMID 18812186 Yang Y Dieter MZ Chen Y Shertzer HG Nebert DW Dalton TP December 2002 Initial characterization of the glutamate cysteine ligase modifier subunit Gclm knockout mouse Novel model system for a severely compromised oxidative stress response The Journal of Biological Chemistry 277 51 49446 52 doi 10 1074 jbc M209372200 PMID 12384496 Giordano G Afsharinejad Z Guizzetti M Vitalone A Kavanagh TJ Costa LG March 2007 Organophosphorus insecticides chlorpyrifos and diazinon and oxidative stress in neuronal cells in a genetic model of glutathione deficiency Toxicology and Applied Pharmacology 219 2 3 181 9 doi 10 1016 j taap 2006 09 016 PMID 17084875 McConnachie LA Mohar I Hudson FN Ware CB Ladiges WC Fernandez C Chatterton Kirchmeier S White CC Pierce RH Kavanagh TJ October 2007 Glutamate cysteine ligase modifier subunit deficiency and gender as determinants of acetaminophen induced hepatotoxicity in mice Toxicological Sciences 99 2 628 36 doi 10 1093 toxsci kfm165 PMID 17584759 Dalton TP Dieter MZ Yang Y Shertzer HG Nebert DW December 2000 Knockout of the mouse glutamate cysteine ligase catalytic subunit Gclc gene embryonic lethal when homozygous and proposed model for moderate glutathione deficiency when heterozygous Biochemical and Biophysical Research Communications 279 2 324 9 doi 10 1006 bbrc 2000 3930 PMID 11118286 Lu SC 2009 Regulation of glutathione synthesis Mol Aspects Med 30 1 2 42 59 doi 10 1016 j mam 2008 05 005 PMC 2704241 PMID 18601945 Backos DS et al 2010 Manipulation of cellular GSH biosynthetic capacity via TAT mediated protein transduction of wild type or a dominant negative mutant of glutamate cysteine ligase alters cell sensitivity to oxidant induced cytotoxicity Toxicol Appl Pharmacol 243 1 35 45 doi 10 1016 j taap 2009 11 010 PMC 2819613 PMID 19914271 Backos DS et al 2013 Glycation of glutamate cysteine ligase by 2 deoxy d ribose and its potential impact on chemoresistance in glioblastoma Neurochem Res 38 9 1838 49 doi 10 1007 s11064 013 1090 4 PMID 23743623 Griffith OW Meister A 1979 Potent and specific inhibition of glutathione synthesis by buthionine sulfoximine S n butyl homocysteine sulfoximine J Biol Chem 254 16 7558 60 PMID 38242

Дата публікації:
Топ