IFNA2

IFNA2 (англ. Interferon alpha 2) — білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 9-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 188 амінокислот, а молекулярна маса — 21 550. Кодований геном білок за функцією належить до цитокінів. Задіяний у такому біологічному процесі, як противірусний захист. Секретований назовні.

IFNA2
Ідентифікатори
Символи
Зовнішні ІД	GeneCards: [1]
Ортологи
Види	Людина	Миша
Entrez	н/д	н/д
Ensembl	н/д	н/д
UniProt	н/д	н/д
RefSeq (мРНК)	н/д	н/д
RefSeq (білок)	н/д	н/д
Локус (UCSC)	н/д	н/д
PubMed search	н/д	н/д
Вікідані
Див./Ред. для людей

Родина білків

Людський інтерферон альфа-2 (IFNα2) є цитокіном, що належить до сімейства інтерферонів типу I. IFNα2 — це білок, який секретується клітинамими, інфікованими вірусом, і діє на інші клітини, щоб пригнічувати вірусну інфекцію. Перший опис IFN як клітинного агента, що перешкоджає реплікації вірусу, було зроблено Аліком Айзексом і Жаном Лінденманном у 1957 році. Історія цього відкриття була нещодавно розглянута. Існує 3 типи IFN: інтерферон типу I, інтерферон типу II та інтерферон типу III. IFN типу II, також відомий як IFNG, виробляється специфічними клітинами імунної системи. На відміну від IFN типу I та типу III, IFNG відіграє лише помірну роль у прямому обмеженні вірусних інфекцій. ІФН типу I та типу III діють подібно. Однак дія IFN типу III, також відомого як IFNλ, обмежена епітеліальними клітинами, тоді як IFN типу I діють на всі клітини організму.

ІФН типу I утворюють сімейство з кількох білків: у людини існує 13 підтипів α, 1 підтип β, 1 підтип ω та інші менш вивчені підтипи (κ і ε). IFNα2 був першим підтипом, охарактеризованим на початку вісімдесятих. У результаті IFNα2 широко використовувався у фундаментальних дослідженнях для з'ясування біологічної активності, структури та механізму дії інтерферонів типу I. IFNα2 також був першим інтерфероном, виробленим промислово для використання як ліки. Таким чином, IFNα2 є найбільш відомим підтипом інтерферонів типу I. Властивості IFNα2 спільні з іншими інтерферонами типу I, хоча існують деякі відмінності.

Ген та білок

Ген, що кодує IFNα2, ген IFNA2, групується з усіма іншими генами IFN типу I на 5 і, як і всі гени IFN типу I, він позбавлений інтрона.. Відкрита рамка зчитування (кодуюча послідовність) IFNA2 кодує пре-білок із 188 амінокислот із сигнальним пептидом із 23 амінокислот, що дозволяє секрецію зрілого білка. Зрілий білок складається зі 165 амінокислот, на одну менше, ніж інші підтипи людського IFNα. Вторинна структура IFNα2 складається з п’яти α-спіралей : від А до Е, від N-кінцевого до С-кінцевого доменів. Спіралі A, B, C і E організовані у вигляді пучка з довгою петлею між спіралями A і B (петля AB) і двома дисульфідними зв’язками, які з’єднують спіраль E з петлею AB, а спіраль C – з N-кінцем.. Кілька алелів були виявлені в людській популяції. Серед них IFNα2a та IFNα2b більш відомі під комерційною назвою Roferon-A та Intron A відповідно. Перед кодуючою послідовністю знаходиться промоторна область, яка містить послідовності, що регулюють транскрипцію гена IFNA2 в матричну РНК (мРНК). Амінокислотні послідовності IFNα2a та IFNα2b відрізняються лише в положенні 23 (лізин в IFNα2a, аргінін в IFNα2b).

Послідовність амінокислот

10		20		30		40		50
MALTFALLVA		LLVLSCKSSC		SVGCDLPQTH		SLGSRRTLML		LAQMRKISLF
SCLKDRHDFG		FPQEEFGNQF		QKAETIPVLH		EMIQQIFNLF		STKDSSAAWD
ETLLDKFYTE		LYQQLNDLEA		CVIQGVGVTE		TPLMKEDSIL		AVRKYFQRIT
LYLKEKKYSP		CAWEVVRAEI		MRSFSLSTNL		QESLRSKE

A: Аланін
C: Цистеїн
D: Аспарагінова кислота
E: Глутамінова кислота
F: Фенілаланін
G: Гліцин
H: Гістидин
I: Ізолейцин
K: Лізин
L: Лейцин
M: Метіонін
N: Аспарагін
P: Пролін
Q: Глутамін
R: Аргінін
S: Серин
T: Треонін
V: Валін
W: Триптофан

Y: Тирозин

Синтез

Коли клітина інфікується вірусом, деякі його компоненти, головним чином вірусні нуклеїнові кислоти, розпізнаються спеціалізованими клітинними молекулами, такими як RIG-I, MDA5 і деякими (TLR). Це розпізнавання індукує активацію специфічних серинкіназ, ферментів, які шляхом фосфорилювання активують регуляторні фактори IFN (IRF), IRF3 та IRF7. IRF3 і IRF7 самі по собі є факторами транскрипці, їякі транслокуються в ядро та активують транскрипцію генів IFN типу I і тим самим ініціюють процес, що призводить до секреції IFN інфікованими клітинами. Сигнали «небезпеки», які переносяться вірусами, були першими описаними індукторами IFN, але тепер відомо, що невірусні сигнали «небезпеки», такі як деякі типи мертвих клітин, можуть стимулювати синтез IFN типу I.

Механізм дії

Індукований IFNα2 секретується інфікованими клітинами та діє локально, а також системно на клітини, що експресують специфічний рецептор клітинної поверхні, здатний зв’язувати IFN типу I. Рецептор IFN типу I (IFNAR) складається з двох субодиниць, IFNAR 1 та IFNAR 2, які експресуються всіма клітинами організму. Після зв’язування зі своїм рецептором ІФН типу I активують численні клітинні фактори, які передають сигнал від клітинної поверхні в ядро. Основний сигнальний шлях, активований ІФН типу I, складається з ряду подій:

• фосфорилювання та активація двох ферментів Janus кіназ або сімейства JAK, TYK2, який асоціюється з IFNAR1, і JAK1, асоційований з IFNAR2;
• фосфорилювання активованими JAK-кіназами ключових факторів транскрипції, а саме STAT1 і STAT2, членів сімейства сигнальних перетворювачів і активаторів транскрипції (білок STAT);
• фосфорильовані STAT1 і STAT2 зв'язуються з IRF9, утворюючи комплекс під назвою «ІФН-стимульований генний фактор 3» (ISGF3). Цей комплекс транслокується в ядрі та ініціює транскрипцію IFN-стимульованих генів (ISG).

ISG кодують білки, які модулюють клітинні функції. Після вірусної інфекції багато ISG призводять до пригнічення поширення вірусу. Деякі ISG пригнічують реплікацію вірусу в інфікованих клітинах. Інші ISG захищають сусідні неінфіковані клітини від зараження, перешкоджаючи проникненню вірусу. Відомо, що кілька сотень ISG активуються IFN типу I і перераховані в пошуковій базі даних під назвою (http://www.interferome.org/).

Функція

Широкий спектр ISG пояснює широкий спектр біологічної активності I типу IFN. Окрім противірусної активності, ІФН типу I також пригнічують проліферацію клітин і регулюють активацію імунної системи.

ІФН типу I виявляють потужну протипухлинну дію за допомогою кількох механізмів, таких як:

• пригнічення проліферації ракових клітин
• активація імунної системи, яка може знищувати пухлинні клітини
• підвищення протипухлинної активності інших протипухлинних засобів (променева терапія, хіміотерапія, таргетна терапія)

ІФН типу I можуть мати згубний вплив під час вірусних і невірусних інфекцій (бактеріальних, паразитарних, грибкових). Частково це пояснюється здатністю IFN типу I поляризувати імунну систему до певного типу відповіді, щоб перешкоджати вірусним інфекціям.

При неправильному регулюванні продукція IFN або IFN-керована передача сигналів може призвести до , таких як системний червоний вовчак.

Клінічне значення

При пероральному прийомі IFNα2 розщеплюється під дією травних ферментів і більше не є активним. Таким чином, IFNα2 в основному вводять шляхом ін'єкції, переважно підшкірної або внутрішньом’язової. Потрапляючи в кров, IFNα2 швидко виводиться нирками. Через короткий термін знаходження IFNα2 в організмі потрібно кілька ін'єкцій на тиждень. Пегільований інтерферон альфа-2а та (пегільований інтерферон альфа-2b) (поліетиленгліколь, пов’язаний з IFNα2) – це довготривалі препарати IFNα2, які дозволяють вводити одну ін’єкцію на тиждень.

Рекомбінантний IFNα2 (α2a і α2b) продемонстрував ефективність у лікуванні пацієнтів з деякими вірусними інфекціями (такими як хронічний вірусний гепатит B і гепатит C) або деякими видами раку (меланома, нирково-клітинний рак і різні гемобластози). Тим не менш, пацієнти, які отримують терапію IFNα2, страждають від побічних дій, які часто вимагають зменшення дози або навіть припинення лікування. Ці побічні дії включають грипоподібні симптоми, такі як озноб, лихоманка, біль у суглобах і м’язах, депресія з суїцидальними думками та зменшення кількості клітин крові. Таким чином, IFNα2 був поступово замінений препаратами, які краще переносяться, такими як противірусні засоби або цільова протипухлинна терапія. Хронічний вірусний гепатит С є основним показанням, для якого IFNα2 залишається широко використовуваним. Тим не менше, є все більше доказів того, що ендогенні ІФН типу I відіграють роль в індукції імунної противірусної відповіді та що вони можуть посилити протипухлинну активність хіміотерапії, променевої терапії та деяких таргетних терапій. Тому важливою майбутньою метою для вчених є модифікація IFNα2, щоб отримати активну молекулу для використання в лікуванні, яка не має (побічних дій). свідчать про те, що інтерферон альфа 2b є ефективним противірусним засобом для лікування COVID-19.

Література

• Gull I., Samra Z.Q., Aslam M.S., Athar M.A. (2013). Heterologous expression, immunochemical and computational analysis of recombinant human interferon alpha 2b. Springerplus. 2: 264—264. PMID 23875128 DOI:10.1186/2193-1801-2-264
• The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 DOI:10.1101/gr.2596504
• Streuli M., Nagata S., Weissmann C. (1980). At least three human type alpha interferons: structure of alpha 2. Science. 209: 1343—1347. PMID 6158094 DOI:10.1126/science.6158094
• Weber H., Weissmann C. (1983). Formation of genes coding for hybrid proteins by recombination between related, cloned genes in E. coli. Nucleic Acids Res. 11: 5661—5669. PMID 6310510 DOI:10.1093/nar/11.16.5661
• Allen G., Fantes K.H. (1980). A family of structural genes for human lymphoblastoid (leukocyte-type) interferon. Nature. 287: 408—411. PMID 6159537 DOI:10.1038/287408a0
• Nyman T.A., Toeloe H., Parkkinen J., Kalkkinen N. (1998). Identification of nine interferon-alpha subtypes produced by Sendai virus-induced human peripheral blood leucocytes. Biochem. J. 329: 295—302. PMID 9425112 DOI:10.1042/bj3290295

Примітки

1. HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:5423 (англ.) . Процитовано 7 вересня 2017.
2. (англ.) . Архів оригіналу за 20 березня 2017. Процитовано 7 вересня 2017.
3. Gresser I (2015). On intuition and the discovery of interferon. Cytokine Growth Factor Rev. 26 (2): 99—101. doi:10.1016/j.cytogfr.2014.11.006. PMID 25547990.
4. Pestka S, Krause CD, Walter MR (Dec 2004). Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors. Immunological Reviews. 202: 8—32. doi:10.1111/j.0105-2896.2004.00204.x. PMID 15546383. S2CID 13600136.
5. Díaz MO, Pomykala HM, Bohlander SK, Maltepe E, Malik K, Brownstein B, Olopade OI (Aug 1994). Structure of the human type-I interferon gene cluster determined from a YAC clone contig. Genomics. 22 (3): 540—52. doi:10.1006/geno.1994.1427. PMID 8001965.
6. Qi Z, Nie P, Secombes CJ, Zou J (May 2010). Intron-containing type I and type III IFN coexist in amphibians: refuting the concept that a retroposition event gave rise to type I IFNs. J. Immunol. 184 (9): 5038—46. doi:10.4049/jimmunol.0903374. PMID 20357248.
7. Klaus W, Gsell B, Labhardt AM, Wipf B, Senn H (Dec 1997). The three-dimensional high resolution structure of human interferon alpha-2a determined by heteronuclear NMR spectroscopy in solution. J Mol Biol. 274 (4): 661—75. doi:10.1006/jmbi.1997.1396. PMID 9417943.
8. Radhakrishnan R, Walter LJ, Hruza A, Reichert P, Trotta PP, Nagabhushan TL, Walter MR (Dec 1996). Zinc mediated dimer of human interferon-alpha 2b revealed by X-ray crystallography. Structure. 4 (12): 1453—63. doi:10.1016/s0969-2126(96)00152-9. PMID 8994971.
9. von Gabain A, Lundgren E, Ohlsson M, Holmgren E, Josephsson S, Alkan SS (Jun 1990). Three human interferon-alpha 2 subvariants disclose structural and functional differences. Eur J Biochem. 190 (2): 257—61. doi:10.1111/j.1432-1033.1990.tb15570.x. PMID 1694761.
10. Génin P, Lin R, Hiscott J, Civas A (Jun 2009). Differential regulation of human interferon A gene expression by interferon regulatory factors 3 and 7. Mol Cell Biol. 29 (12): 3435—50. doi:10.1128/MCB.01805-08. PMC 2698742. PMID 19349300.
11. Honda K, Yanai H, Takaoka A, Taniguchi T (Nov 2005). Regulation of the type I IFN induction: a current view. Int Immunol. 17 (11): 1367—78. doi:10.1093/intimm/dxh318. PMID 16214811.
12. Weissmann, Charles (2001), Buckel, Peter (ред.), Recombinant interferon – the 20th anniversary, Recombinant Protein Drugs, Milestones in Drug Therapy (англ.), Birkhäuser, с. 3—41, doi:10.1007/978-3-0348-8346-7_1, ISBN 
13. Tomasello E, Pollet E, Vu Manh TP, Uzé G, Dalod M (Oct 2014). Harnessing Mechanistic Knowledge on Beneficial Versus Deleterious IFN-I Effects to Design Innovative Immunotherapies Targeting Cytokine Activity to Specific Cell Types. Front Immunol. 5: 526. doi:10.3389/fimmu.2014.00526. PMC 4214202. PMID 25400632.
14. Thomas C, Moraga I, Levin D, Krutzik PO, Podoplelova Y, Trejo A, Lee C, Yarden G, Vleck SE, Glenn JS, Nolan GP, Piehler J, Schreiber G, Garcia KC (Aug 2011). Structural linkage between ligand discrimination and receptor activation by type I interferons. Cell. 146 (4): 621—32. doi:10.1016/j.cell.2011.06.048. PMC 3166218. PMID 21854986.
15. Platanias LC (May 2005). Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. Nat Rev Immunol. 5 (5): 375—86. doi:10.1038/nri1604. PMID 15864272. S2CID 1472195.
16. Uzé G, Schreiber G, Piehler J, Pellegrini S (2007). The receptor of the type I interferon family. Curr Top Microbiol Immunol. Current Topics in Microbiology and Immunology. 316: 71—95. doi:10.1007/978-3-540-71329-6_5. ISBN . PMID 17969444.
17. Borden EC, Sen GC, Uze G, Silverman RH, Ransohoff RM, Foster GR, Stark GR (Dec 2007). Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine. Nat Rev Drug Discov. 6 (12): 975—90. doi:10.1038/nrd2422. PMC 7097588. PMID 18049472.
18. Gajewski TF, Corrales L (2015). New perspectives on type I IFNs in cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 26 (2): 175—8. doi:10.1016/j.cytogfr.2015.01.001. PMC 4387009. PMID 25630967.
19. Gough DJ, Messina NL, Clarke CJ, Johnstone RW, Levy DE (Feb 2012). Constitutive type I interferon modulates homeostatic balance through tonic signaling. Immunity. 36 (2): 166—74. doi:10.1016/j.immuni.2012.01.011. PMC 3294371. PMID 22365663.
20. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A (Feb 2015). Type I interferons in infectious disease. Nat Rev Immunol. 15 (2): 87—103. doi:10.1038/nri3787. PMC 7162685. PMID 25614319.
21. Trinchieri G (Sep 2010). Type I interferon: friend or foe?. J Exp Med. 207 (10): 2053—63. doi:10.1084/jem.20101664. PMC 2947062. PMID 20837696.
22. Diamond MS, Kinder M, Matsushita H, Mashayekhi M, Dunn GP, Archambault JM, Lee H, Arthur CD, White JM, Kalinke U, Murphy KM, Schreiber RD (Sep 2011). Type I interferon is selectively required by dendritic cells for immune rejection of tumors. J Exp Med. 208 (10): 1989—2003. doi:10.1084/jem.20101158. PMC 3182061. PMID 21930769.
23. Fuertes MB, Kacha AK, Kline J, Woo SR, Kranz DM, Murphy KM, Gajewski TF (Sep 2011). Host type I IFN signals are required for antitumor CD8+ T cell responses through CD8{alpha}+ dendritic cells. J Exp Med. 208 (10): 2005—16. doi:10.1084/jem.20101159. PMC 3182064. PMID 21930765.
24. Burnette BC, Liang H, Lee Y, Chlewicki L, Khodarev NN, Weichselbaum RR, Fu YX, Auh SL (Apr 2011). The efficacy of radiotherapy relies upon induction of type i interferon-dependent innate and adaptive immunity. Cancer Res. 71 (7): 2488—96. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2820. PMC 3070872. PMID 21300764.
25. Stagg J, Loi S, , Ngiow SF, Duret H, Yagita H, Teng MW, Smyth MJ (Apr 2011). Anti-ErbB-2 mAb therapy requires type I and II interferons and synergizes with anti-PD-1 or anti-CD137 mAb therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 108 (17): 7142—7. Bibcode:2011PNAS..108.7142S. doi:10.1073/pnas.1016569108. PMC 3084100. PMID 21482773.
26. Schiavoni G, Sistigu A, Valentini M, Mattei F, Sestili P, Spadaro F, Sanchez M, Lorenzi S, D'Urso MT, Belardelli F, Gabriele L, Proietti E, Bracci L (Feb 2011). Cyclophosphamide synergizes with type I interferons through systemic dendritic cell reactivation and induction of immunogenic tumor apoptosis. Cancer Res. 71 (3): 768—78. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2788. PMID 21156650.
27. Lichtman EI, Helfgott SM, Kriegel MA (Jun 2012). Emerging therapies for systemic lupus erythematosus--focus on targeting interferon-alpha. Clin Immunol. 143 (3): 210—21. doi:10.1016/j.clim.2012.03.005. PMC 3358492. PMID 22525889.
28. Antonelli G, Scagnolari C, Moschella F, Proietti E (2015). Twenty-five years of type I interferon-based treatment: A critical analysis of its therapeutic use. Cytokine Growth Factor Rev. 26 (2): 121—31. doi:10.1016/j.cytogfr.2014.12.006. PMC 7108252. PMID 25578520.
29. Sleijfer S, Bannink M, Van Gool AR, Kruit WH, Stoter G (Dec 2005). Side effects of interferon-alpha therapy. Pharm World Sci. 27 (6): 423—31. doi:10.1007/s11096-005-1319-7. PMID 16341948. S2CID 20976432.
30. Garcin G, Paul F, Staufenbiel M, Bordat Y, Van der Heyden J, Wilmes S, Cartron G, Apparailly F, De Koker S, Piehler J, Tavernier J, Uzé G (2014). High efficiency cell-specific targeting of cytokine activity. (Nat. Commun.) 5: 3016. Bibcode:2014NatCo...5.3016G. doi:10.1038/ncomms4016. PMID 24398568.
31. Cuba's Contribution to Combating COVID-19. 12 березня 2020.

Див. також

• Хромосома 9