Антигенпрезентувальна клітина

Антигенпрезентуюча клітина (АПК) — це клітина, на поверхні якої виставляється антиген, зв’язаний білками головного комплексу гістосумісності (MHC); цей процес відомий як . Т-клітини можуть розпізнавати ці комплекси за допомогою своїх Т-клітинних рецепторів (TCR). АПК антигени ("процесінг") і презентують їх Т-клітинам.

Презентація антигену стимулює незрілі Т-клітини стати або зрілими цитотоксичними клітинами CD8⁺, або зрілими хелперами CD4⁺.

Майже всі типи клітин можуть певним чином презентувати антигени. Вони зустрічаються в різних типах тканин. Професійні АПК, включаючи макрофаги, В-клітини та дендритні клітини, презентують чужорідні антигени Т-хелперам, тоді як інфіковані вірусом клітини (або ракові клітини) можуть презентувати антигени, що з'являються всередині клітини, цитотоксичним Т-клітинам. На додаток до сімейства білків MHC, презентація антигену залежить від інших спеціалізованих сигнальних молекул на поверхнях як АПК, так і Т-клітин.

АПК є життєво важливими для ефективної адаптивної імунної відповіді, оскільки функціонування як цитотоксичних Т-клітин, так і Т-хелперів залежить від АПК. Презентація антигену дозволяє визначити специфічність адаптивного імунітету і може сприяти імунній відповіді проти внутрішньоклітинних і позаклітинних патогенів. АПК також беруть участь у захисті від новоутворень. Деякі методи лікування пухлин передбачають створення , щоб "націлити" адаптивну імунну систему на злоякісні клітини.

Види та функції

АПК поділяються на дві категорії: професійні та непрофесійні. Ті, які експресують молекули MHC класу II разом із костимулюючими молекулами та рецепторами розпізнавання паттерну, часто називають професійними АПК. Непрофесійні АПК експресують молекули MHC класу I.

Т-клітини повинні бути активовані, перш ніж вони зможуть поділитися і виконувати свою функцію. Це досягається шляхом взаємодії з професійним АПК, який презентує антиген для розпізнавання Т-клітинним рецептором. АПК, що бере участь в активації Т-клітин, зазвичай є дендритною клітиною. Т-клітини не можуть розпізнати (і тому не можуть реагувати на) «вільні» або розчинні антигени. Вони можуть розпізнавати й реагувати лише на антиген, який був "оброблений" і презентований їм через молекули-переносники, такі як молекули MHC. Т-хелпери можуть розпізнавати екзогенний антиген, презентований на МНС класу II; цитотоксичні Т-клітини можуть розпізнавати ендогенний антиген, презентований на МНС класу I. Більшість клітин організму можуть презентувати антиген цитотоксичним Т-клітинам через МНС класу I; однак термін «антигенпрезентувальна клітина» часто використовується спеціально для опису професійних АПК. Такі клітини експресують молекули MHC класу I та MHC класу II і можуть стимулювати Т-хелпери, а також цитотоксичні Т-клітини.

АПК також можуть презентувати чужорідні та власні ліпіди Т-клітинам і NK-клітинам за допомогою білків сімейства , які структурно подібні до сімейства MHC класу I.

Професійні АПК

Професійні АПК спеціалізуються на представленні антигенів Т-клітинам. Вони дуже ефективні при інтерналізації (поглинанні) антигенів, або шляхом фагоцитозу (наприклад, макрофаги), або шляхом рецептор-опосередкованого ендоцитозу (В-клітини), "розбираючи" антиген на пептидні фрагменти, а потім презентуючи ці пептиди (зв’язані з молекулою MHC класу II) на своїй мембрані. Т-клітина розпізнає і взаємодіє з молекулярним комплексом антиген-MHCII на мембрані АПК. Потім АПК виробляє додатковий костимуляторний сигнал, що призводить до активації Т-клітини. Експресія костимулюючих молекул і MHCII є визначальними ознаками професійних АПК. Усі професійні АПК також експресують молекули MHC класу I.

Основними типами професійних АПК є дендритні клітини, макрофаги та В-клітини.

Дендритні клітини

Дендритні клітини (ДК) мають найширший діапазон презентації антигену і необхідні для активації наївних Т-клітин. ДК представляють антиген як Т-хелперам, так і цитотоксичним Т-клітинам. Вони також можуть виконувати , процес, за допомогою якого вони презентують екзогенний антиген на молекулах MHC класу I цитотоксичним Т-клітинам. Перехресна презентація дозволяє активувати ці Т-клітини. ДК також відіграють роль у периферичній толерантності, що сприяє профілактиці аутоімунних захворювань.

До того, як зіткнутися з чужорідним антигеном, ДК експресують дуже низькі рівні МНС класу II і костимулюючих молекул на своїй клітинній поверхні. Ці незрілі ДК неефективні для презентації антигену Т-хелперам. Після того, як рецептори розпізнавання патернів ДК розпізнають молекулярний патерн, пов’язаний з патогеном, антиген фагоцитується, і ДК активується, посилюючи експресію молекул MHC класу II. Вона також посилює регуляцію кількох костимулюючих молекул, необхідних для активації Т-клітин, включаючи CD40 і B7. Остання може взаємодіяти з CD28 на поверхні CD4⁺ Т-клітини. Тоді ДК стає повністю зрілою професійною АПК. Вона рухається від тканини до лімфатичних вузлів, де зустрічається з Т-клітинами і активує їх.

Макрофаги

Макрофаги можуть бути стимульовані інтерферонами, які секретуються Т-клітинами. Після цієї активації вони здатні експресувати МНС класу II і костимулюючі молекули, включаючи комплекс В7, і можуть презентувати фагоцитовані пептидні фрагменти Т-хелперам. Активація може допомогти макрофагам, інфікованим патогеном, позбутися інфекції. Походячи від моноцитів, типу білих кров’яних клітин, вони циркулюють з кров’ю та потрапляють в уражені ділянки тіла та диференціюються від моноцитів до макрофагів. В ураженій ділянці макрофаг оточує збудник інфекції або пошкоджену клітину своєю мембраною за механізмом, який називається фагоцитоз.

В-клітини

В-клітини можуть інтерналізувати антиген, який зв'язується з їх В-клітинним рецептором, і презентувати його Т-хелперам. На відміну від Т-клітин, В-клітини можуть розпізнавати розчинний антиген, до якого їхній В-клітинний рецептор є специфічним. Потім вони можуть обробляти антиген і презентувати пептиди за допомогою молекул MHC класу II. Коли Т-хелпер з TCR, специфічним до цього пептиду, зв’язується з В-клітиною, маркер останньої CD40 зв’язується з CD40L на поверхні Т-хелпера. При активації Т-клітиною В-клітина може пройти процеси перемикання ізотипу антитіл, дозрівання спорідненості антитів, а також утворення .

Непрофесійні АПК

Непрофесійні АПК включають усі типи клітин організму з ядром. Вони використовують молекулу MHC класу I, поєднану з бета-2 мікроглобуліном, щоб презентувати ендогенні пептиди на своїй клітинній мембрані. Ці пептиди виникають всередині самої клітини, на відміну від екзогенного антигену, який презентують професійні АПК з використанням молекул MHC класу II. Цитотоксичні Т-клітини здатні взаємодіяти з ендогенним антигеном, презентованим за допомогою молекули MHC класу I. Непрофесійні АПК зазвичай не експресують молекули MHC класу II. Проте було помічено, що презентація антигену Т-хелперам через MHC класу II не обмежується класичними професійними АПК. До цього можуть бути знатні інші лейкоцити, включаючи гранулоцити, такі як тучні клітини та нейтрофіли, а також, за певних обставин, ендотеліальні та епітеліальні клітини. Незважаючи на це, існує мало доказів того, що ці атипові АПК здатні активувати наївні Т-клітини.

Взаємодія з Т-клітинами

Після того як ДК фагоцитують патогени, вони зазвичай мігрують у широку мережу і переносяться лімфотоком до колекторних лімфатичних вузлів. Кожен лімфатичний вузол є точкою збору, де АПК можуть взаємодіяти з Т-клітинами. Під час міграції ДК проходять процес дозрівання: вони втрачають більшу частину своєї здатності подальшого поглинання патогенів і дозрівають шляхом зміни поверхневої експресії МНС і костимулюючих молекул, а також збільшують виробництво цитокінів. Інтерналізований антиген розщеплюється на менші пептиди, що містять епітопи, які потім презентуються Т-клітинам за допомогою MHC.

В-клітини знаходяться в лімфатичних вузлах. Після того, як їх В-клітинний рецептор зв’язується з антигеном, вони можуть взаємодіяти з активованими Т-хелперами, як описано вище.

ДК, яка взаємодіє з уже активованим Т-хелпером, може активуватися ("ліцензуватися"). Це відбувається через взаємодію костимулюючих молекул, включаючи B7 і CD40, на ДК, з лігандом CD28 і CD40 на Т-клітині. Тільки "ліцензовані" дендритні клітини здатні активувати цитотоксичні Т-клітини. Т-клітинне "ліцензування" дендритних клітин є ключовим для активації цитотоксичних Т-клітин щодо багатьох патогенів, хоча ступінь, до якої потрібна допомога Т-клітин, може відрізнятися.

На молекулах МНС класу I та класу II можуть бути представлені лише певні епітопи інтерналізованого пептиду. Ці епітопи називають імунодомінантними.

Лікування раку

Природно, АПК відіграють роль у боротьбі з новоутвореннями через стимуляцію В-клітин і цитотоксичних Т-клітин,що, відповідно, призводить до вироблення антитіл проти пов’язаного з пухлиною антигену та знищення злоякісних клітин. ДК, які презентують пухлиноспецифічний антиген Т-клітинам, є ключовими для цього процесу. Перспективним напрямком лікування новоутворень може бути збільшення кількості ДК або специфічних проти пухлини Т-клітин. Існують перспективні методи лікування раку, засновані на генетичному конструюванні штучних АПК, призначених для того, щоб підготувати імунну систему до атаки на злоякісні клітини. Деякі отримують з клітин людини; інші є безклітинними, містять білки MHC, костимулюючі молекули та необхідні пептиди.

Активатор АПК тестується у клінічних дослідженнях з прискорення імунної реакції для усунення метастатичного раку молочної залози або меланоми.

Посилання

1. Kambayashi T, Laufer TM (November 2014). Atypical MHC class II-expressing antigen-presenting cells: can anything replace a dendritic cell?. Nature Reviews. Immunology. 14 (11): 719—30. doi:10.1038/nri3754. PMID 25324123.
2. den Haan JM, Arens R, van Zelm MC (December 2014). The activation of the adaptive immune system: cross-talk between antigen-presenting cells, T cells and B cells. Immunology Letters. 162 (2 Pt B): 103—12. doi:10.1016/j.imlet.2014.10.011. PMID 25455596.
3. Hivroz C, Chemin K, Tourret M, Bohineust A (2012). Crosstalk between T lymphocytes and dendritic cells. Critical Reviews in Immunology. 32 (2): 139—55. doi:10.1615/critrevimmunol.v32.i2.30. PMID 23216612.
4. Barral DC, Brenner MB (December 2007). CD1 antigen presentation: how it works. Nature Reviews. Immunology. 7 (12): 929—41. doi:10.1038/nri2191. PMID 18037897.
5. Mann ER, Li X (August 2014). Intestinal antigen-presenting cells in mucosal immune homeostasis: crosstalk between dendritic cells, macrophages and B-cells. World Journal of Gastroenterology. 20 (29): 9653—64. doi:10.3748/wjg.v20.i29.9653. PMC 4123356. PMID 25110405.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
6. Mbongue J, Nicholas D, Firek A, Langridge W (30 квітня 2014). The role of dendritic cells in tissue-specific autoimmunity. Journal of Immunology Research. 2014: 857143. doi:10.1155/2014/857143. PMC 4022068. PMID 24877157.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
7. Mittal SK, Roche PA (June 2015). Suppression of antigen presentation by IL-10. Current Opinion in Immunology. 34: 22—7. doi:10.1016/j.coi.2014.12.009. PMC 4444374. PMID 25597442.
8. Brzostek J, Gascoigne NR, Rybakin V (1 січня 2016). Cell Type-Specific Regulation of Immunological Synapse Dynamics by B7 Ligand Recognition. Frontiers in Immunology. 7: 24. doi:10.3389/fimmu.2016.00024. PMC 4740375. PMID 26870040.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
9. Soudja SM, Chandrabos C, Yakob E, Veenstra M, Palliser D, Lauvau G (June 2014). Memory-T-cell-derived interferon-γ instructs potent innate cell activation for protective immunity. Immunity. 40 (6): 974—88. doi:10.1016/j.immuni.2014.05.005. PMC 4105986. PMID 24931122.
10. Harding CV, Boom WH (April 2010). Regulation of antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis: a role for Toll-like receptors. Nature Reviews. Microbiology. 8 (4): 296—307. doi:10.1038/nrmicro2321. PMC 3037727. PMID 20234378.
11. Macrophages. Access Science. 2015. doi:10.1036/1097-8542.BR1109151.
12. Dalod M, Chelbi R, Malissen B, Lawrence T (May 2014). Dendritic cell maturation: functional specialization through signaling specificity and transcriptional programming. The EMBO Journal. 33 (10): 1104—16. doi:10.1002/embj.201488027. PMC 4193918. PMID 24737868.
13. Lanzavecchia A (June 1998). . Nature. 393 (6684): 413—4. doi:10.1038/30845. PMID 9623994. Архів оригіналу за 30 листопада 2021. Процитовано 7 грудня 2021.
14. Crispe IN (1 січня 2014). APC licensing and CD4+T cell help in liver-stage malaria. Frontiers in Microbiology. 5: 617. doi:10.3389/fmicb.2014.00617. PMC 4227505. PMID 25426113.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
15. Sadegh-Nasseri S, Chou CL, Hartman IZ, Kim A, Narayan K (June 2012). How HLA-DM works: recognition of MHC II conformational heterogeneity. Frontiers in Bioscience. 4 (4): 1325—32. doi:10.2741/s334. PMID 22652874.
16. Butler MO, Hirano N (January 2014). Human cell-based artificial antigen-presenting cells for cancer immunotherapy. Immunological Reviews. 257 (1): 191—209. doi:10.1111/imr.12129. PMC 3869003. PMID 24329798.
17. Eggermont LJ, Paulis LE, Tel J, Figdor CG (September 2014). Towards efficient cancer immunotherapy: advances in developing artificial antigen-presenting cells. Trends in Biotechnology. 32 (9): 456—65. doi:10.1016/j.tibtech.2014.06.007. PMC 4154451. PMID 24998519.
18. Номер клінічного дослідження NCT02676869 для "Phase 1 Study of IMP321 Adjuvant to Anti-PD-1 Therapy in Unresectable or Metastatic Melanoma" на вебсайті
19. Номер клінічного дослідження NCT02614833 для "IMP321 as Adjunctive to a Standard Chemotherapy Paclitaxel Metastatic Breast Carcinoma" на вебсайті