Глюкозо-аланіновий цикл

Глюкозо-аланіновий цикл, також просто аланіновий цикл або цикл Кехіла — серія реакцій, під час яких аміногрупи і карбон із м'язів транспортуються до печінки. Він дещо схожий на цикл Корі у кругообігу поживних речовин між скелетними м'язами та печінкою. Коли м'язи розщеплюють амінокислоти для енергетичних потреб, утворений азот перетворюється на піруват з утворенням аланіну. Це виконується ферментом аланінтрансамінази (ALT), який перетворює L-глутамат і піруват на α-кетоглутарат і L-аланін. Отриманий L-аланін транспортується до печінки, де азот потрапляє до циклу сечовини, а піруват використовується для вироблення глюкози.

Глюкозо-аланіновий цикл і цикл Корі

Глюкозо-аланіновий цикл є менш продуктивним за цикл Корі, в якому використовується лактат, оскільки побічним продуктом вироблення енергії з аланіну є сечовина. Видалення сечовини є енергозалежним, потребує чотирьох «високоенергетичних» фосфатних зв'язків (3 АТФ гідролізуються до 2 АДФ і однієї АМФ), таким чином, кількість чистої виробленої АТФ менша, ніж у циклі Корі. Однак на відміну від циклу Корі, зберігається NADH, оскільки не формується лактат. Це дозволяє йому окислюватися через електронтранспортний ланцюг.

Дослідження продемонстрували клінічну значимість глюкозо-аланінового циклу в розробці нових методів лікування захворювань печінки та раку.

Реакції

Оскільки скелетні м'язи не в змозі використовувати цикл сечовини для безпечної утилізації іонів амонію, що утворюються при розпаді амінокислот із розгалуженим ланцюгом, вони повинні позбутися від них іншим способом. Для цього амоній з'єднується з вільним α-кетоглутаратом через реакцію трансамінування в клітині, утворюючи глутамат і α-кетокислоту. Аланінамінотрансаміназа (ALT), також відома як Глутаміно-піровиноградна трансаміназа (GPT), потім перетворює глутамат назад на α-кетоглутарат, на цей раз переносячи амоній на піруват, що виникає в результаті гліколізу, утворюючи вільний аланін. Аланінова амінокислота діє як шатл (англ. molecular shuttle) — вона залишає клітину, потрапляючи в кровотік, а потім до гепатоцитів у печінці, де весь цей процес повторюється навпаки. Аланін піддається реакції трансамінування з вільним α-кетоглутаратом з утворенням глутамату, який потім дезамінується з утворенням пірувату і, в кінцевому рахунку, вільного іона амонію. Гепатоцити здатні метаболізувати токсичний амоній за допомогою циклу сечовини, таким чином позбуваючись від нього безпечно. Успішно забравши з м'язових клітин іони амонію, цикл забезпечує глюкозою клітини позбавлених енергії скелетних м'язів. Піруват, утворений дезамінуванням глутамату в гепатоцитах, піддається глюконеогенезу з утворенням глюкози, яка потім надходить до кровотоку і транспортується до тканин скелетних м'язів, таким чином забезпечуючи їх необхідним джерелом енергії.

Функція

Глюкозо-аланіновий цикл у кінцевому підсумку служить методом позбавлення м'язової тканини від токсичного іона амонію, а також опосередкованим забезпеченням глюкозою м'язової тканини, позбавленої енергії. Під час тривалого голодування скелетні м'язи можуть руйнуватися задля використання їх як джерела енергії для доповнення глюкози, що утворюється в результаті розпаду глікогену. При розщепленні амінокислот із розгалуженими ланцюгами утворюється вуглецевий скелет, який використовується для енергетичних цілей, а також вільні іони амонію. Однак його присутність і фізіологічне значення у наземних хребетних тварин, які не є ссавцями, неясне. Наприклад, хоча деякі риби використовують аланін як носій азоту, цикл навряд чи відбудеться через повільну швидкість обміну глюкози та менше вивільнення аланіну з м'язової тканини.

Глюкозо-аланіновий цикл також служить іншим цілям, таким як переробка вуглецевих скелетів у скелетних м'язах і печінці і участь у транспортуванні амонію до печінки та перетворенні на сечовину.

Дослідження продемонстрували, що глюкозо-аланіновий цикл може відігравати пряму роль у регуляції печінкового мітохондріального окислення, особливо в періоди тривалого голодування. Печінкове мітохондріальне окислення є ключовим процесом у метаболізмі глюкози і жирних кислот, із залученням циклу трикарбонових кислот і окисного фосфорилювання, для утворення АТФ. Розуміння факторів, які впливають на мітохондріальне окиснення в печінці, представляє великий інтерес через його функцію в посередництві захворювань, таких як неалкогольна жирова хвороба печінки, неалкогольний стеатогепатит і цукровий діабет II типу. Наразі активні дослідження намагаються використати регуляторну роль печінкового мітохондріального окислення задля розробки як цільових, так і нецільових методів лікування таких захворювань. Глюкозо-аланіновий цикл може бути одним із цих ключових факторів. Дослідження, проведене як на гризунах, так і на людях, показало, що зниження обміну аланіну протягом 60-годинного періоду голодування дійсно корелює з помітним зниженням мітохондріального окислення в печінці в порівнянні з суб'єктами, які голодували протягом ночі 12-годин. Рівень окисної активності було кількісно визначено головним чином шляхом моніторингу рівня потоку цитратсинтази (V_CS), важливого ферменту в процесі мітохондріального окислення. Щоб підтвердити, чи має глюкозо-аланіновий цикл причинно-наслідковий зв'язок зі спостережуваним ефектом, другій групі піддослідних, які піддалися таким самим умовам голодування, згодом ввели дозу L-аланіну. У піддослідних, які голодували протягом 60 годин, було виявлено помітне збільшення печінкового мітохондріального окислення, що підтвердило цей зв'язок.

Глюкозо-аланіновий цикл також може мати значне клінічне значення в онкологічному (раковому) патогенезі. Нещодавно було проведено дослідження ролі глюкозо-аланінового циклу в метаболічному перепрограмуванні гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК). ГЦК є найпоширенішою формою раку печінки і третьою за поширеністю причиною смертей від раку в усьому світі. Пошук альтернативних варіантів лікування залишається прибутковою сферою досліджень, оскільки наявні в даний час терапевтичні засоби (операція, променева терапія, хіміотерапія) зазвичай мають серйозні побічні ефекти та/або низьку ефективність при ГЦК. Однією з загальних характеристик багатьох нових альтернативних та/або додаткових методів лікування є націлення на клітинний метаболізм ракових клітин через їх загальний гіперметаболічний стан, що сприяє швидкому росту та проліферації. У поєднанні зі споживанням глюкози набагато швидше, ніж здорові клітини, ракові клітини в значній мірі покладаються на метаболізм амінокислот, щоб задовольнити свої жадібні харчові потреби. Дослідники, які беруть участь у цьому дослідженні, припускають, що екзогенний аланін, оброблений через глюкозо-аланіновий цикл, є одним з альтернативних джерел енергії для клітин ГЦК в середовищі з дефіцитом поживних речовин і що цю залежність можна використовувати для цільової терапії. Щоб продемонструвати це експериментально, клітини ГЦК культивували in vitro в середовищі, бідному на поживні речовини, а потім забезпечували аланіном. Аланіну було достатньо, щоб сприяти росту клітин ГЦК в цих умовах — явище, яке називається метаболічним перепрограмуванням. Далі вони провели серію експериментів із надмірною експресією та втратою функцій і визначили, що саме аланінамінотрансфераза 1 (АлАТ1) є ізомером АлАТ, що в першу чергу бере участь в обміні аланіну в клітинах ГЦК, що узгоджується з попередніми висновками, що АлАТ1, як правило, виявляється в печінці. Вони продовжували обробляти метаболічно перепрограмовані клітини ГЦК берберином, природним інгібітором АлАТ1; спостережуваний ефект полягав у пригніченні виробництва АТФ і, згодом, зростання ракових клітин, що постачаються аланіном. Їхнє дослідження продемонструвало, що компоненти глюкозо-аланінового циклу, зокрема АлАТ1, можуть бути хорошим вибором як мішень для альтернативної терапії ГЦК, і що берберин, як рослинний селективний інгібітор АлАТ1, має потенціал для використання в таких нових ліках. Концепція аланіну як альтернативного палива для ракових клітин була аналогічно продемонстрована в інших дослідженнях, проведених на ракових клітинах підшлункової залози.

Примітки

1. Felig, Philip (1 лютого 1973). The glucose-alanine cycle. Metabolism (англ.). 22 (2): 179—207. doi:10.1016/0026-0495(73)90269-2. ISSN 0026-0495. PMID 4567003.
2. Naik, Pankaja (1 листопада 2011). Essentials of Biochemistry. JP Medical Ltd. с. 168. ISBN .
3. Karmen A., Wroblewski F., Ladue J. S. (Січень 1955). Transaminase activity in human blood. The Journal of Clinical Investigation. 34 (1): 126—31. doi:10.1172/JCI103055. PMC 438594. PMID 13221663.
4. Kaplan Medical USMLE Step 1 Qbook. Kaplan Publishing. 2 вересня 2008. с. 172. ISBN . As muscle proteins are catabolized, the amino acid skeletons are used as fuel in the muscle, while the amino groups are transaminated from pyruvate, forming alanine, which is then transported to the liver and kidney cortex to be used in gluconeogenesis (Cahill cycle).
5. Cifuentes, Alejandro (5 лютого 2013). Foodomics: Advanced Mass Spectrometry in Modern Food Science and Nutrition. John Wiley & Sons. с. 335. ISBN . Alanine plays an important role in the Cahill cycle or alanine-glucose cycle, and changes in alanine metabolite may indicate that this cycle could be modified (Yan et al., 2009).
6. Felig, Philip (Лютий 1973). The glucose-alanine cycle. Metabolism. 22 (2): 179—207. doi:10.1016/0026-0495(73)90269-2. PMID 4567003.
7. Walsh, Patrick J.; Wright, Patricia A. (31 черпня 1995). (англ.). CRC Press. ISBN . Архів оригіналу за 7 січня 2022. Процитовано 16 січня 2022.
8. (англ.). Academic Press. 7 вересня 2001. с. 23. ISBN . Архів оригіналу за 7 січня 2022. Процитовано 16 січня 2022.
9. Petersen, Kitt Falk; Dufour, Sylvie; Cline, Gary W.; Shulman, Gerald I. (1 листопада 2019). Regulation of hepatic mitochondrial oxidation by glucose-alanine cycling during starvation in humans. The Journal of Clinical Investigation. 129 (11): 4671—4675. doi:10.1172/JCI129913. ISSN 1558-8238. PMC 6819088. PMID 31545298.
10. Perry, Rachel J.; Peng, Liang; Cline, Gary W.; Butrico, Gina M.; Wang, Yongliang; Zhang, Xian-Man; Rothman, Douglas L.; Petersen, Kitt Falk; Shulman, Gerald I. (6 жовтня 2017). Non-invasive assessment of hepatic mitochondrial metabolism by positional isotopomer NMR tracer analysis (PINTA). Nature Communications. 8 (1): 798. Bibcode:2017NatCo...8..798P. doi:10.1038/s41467-017-01143-w. ISSN 2041-1723. PMC 5630596. PMID 28986525.
11. Lee, Kwangwon; Haddad, Andrew; Osme, Abdullah; Kim, Chunki; Borzou, Ahmad; Ilchenko, Sergei; Allende, Daniela; Dasarathy, Srinivasan; McCullough, Arthur; Sadygov, Rovshan G.; Kasumov, Takhar (грудень 2018). Hepatic Mitochondrial Defects in a Nonalcoholic Fatty Liver Disease Mouse Model Are Associated with Increased Degradation of Oxidative Phosphorylation Subunits. Molecular & Cellular Proteomics. 17 (12): 2371—2386. doi:10.1074/mcp.RA118.000961. ISSN 1535-9476. PMC 6283295. PMID 30171159.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
12. Guo, Wei; Tan, Hor-Yue; Li, Sha; Wang, Ning; Feng, Yibin (9 липня 2020). Glutamic-Pyruvic Transaminase 1 Facilitates Alternative Fuels for Hepatocellular Carcinoma Growth—A Small Molecule Inhibitor, Berberine. Cancers. 12 (7): 1854. doi:10.3390/cancers12071854. ISSN 2072-6694. PMC 7408817. PMID 32660149.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()

Посилання

• Діаграма [ 17 грудня 2008 у Wayback Machine.] на Colorado.edu
• [1] [ 2 листопада 2008 у Wayback Machine.] на indstate.edu