Комбінована малонова та метилмалонова ацидурія

Комбінована малонова і метилмалонова ацидурія (англ. Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), яку також називають комбінованою малоновою та метилмалоновою ацидемією, є спадковим метаболічним захворюванням, що характеризується підвищеним рівнем малонової кислоти та . Деякі дослідники висунули гіпотезу, що CMAMMA може бути однією з найбільш поширених форм і, можливо, однією з найбільш поширених вроджених порушень метаболізму. Через те, що його рідко діагностують, захворювання найчастіше залишається непоміченим.

Симптоми і ознаки

Клінічні фенотипи CMAMMA дуже неоднорідні і варіюються від асимптомних, легких і до важких симптомів. Основна патофізіологія ще не вивчена. У літературі описані такі симптоми:

• метаболічний ацидоз
• кома
• гіпоглікемія
• судоми
• шлунково-кишкові захворювання
• затримка розвитку
• затримка мови
• відсутність набору ваги
• психічне захворювання
• проблеми з пам'яттю
• зниження когнітивних здібностей
• енцефалопатія
• кардіоміопатія
• дисморфічні особливості

Коли перші симптоми з'являються в дитинстві, вони, швидше за все проявляються як проміжні порушення метаболізму, тоді як у дорослих вони зазвичай є неврологічними симптомами.

Причини

За типом причинно - наслідкового зв'язку CMAMMA можна розділити на два окремих спадкових розлади: один являє собою дефіцит мітохондріального ферменту ацил-КоА-синтетази 3 члена сімейства, який кодований геном ACSF3 (OMIM#614265); інший розлад являє собою дефіцит декарбоксилази малоніл-КоА, який кодований геном MLYCD (OMIM#248360).

Діагноз

Через широкий спектр клінічних симптомів і в значній мірі через відсутність в програмах скринінгу новонароджених вважається, що CMAMMA є недооціненим захворюванням.

Програми скринінгу новонароджених

Оскільки CMAMMA, пов'язаний з геном ACSF3, не призводить до накопичення метилмалоніл-КоА, малоніл-КоА або пропіоніл-КоА, а також не спостерігається відхилень у профілі ацилкарнітину, то захворювання не виявляється стандартними програмами скринінгу новонароджених на основі аналізу крові.

Особливим випадком є провінція Квебек, де, на додаток до аналізу крові, також проводиться скринінг сечі на 21-й день після народження в рамках Квебекської програми скринінгу крові та сечі новонароджених. Це робить провінцію Квебек цікавою для досліджень CMAMMA, оскільки вона представляє єдину в світі когорту пацієнтів без селективного упередження.

Співвідношення малонової та метилмалонової кислот

Розрахувавши співвідношення малонова кислота / метилмалонова кислота в плазмі, CMAMMA можна чітко відрізнити від класичної метилмалонової ацидемії. Це вірно як для тих, хто реагує на вітамін _В12, так і для тих, хто не реагує з метилмалоновою ацидемією. Використання значень рівня малонової кислоти і метилмалонової кислоти в сечі не підходить для розрахунку цього співвідношення.

У пацієнтів з CMAMMA через ген ACSF3 рівень метилмалонової кислоти перевищує рівень малонової кислоти. Зворотна ситуація проявляється для CMAMMA спричиненої дефіцитом декарбоксилази малоніл-КоА.

Генетичне тестування

CMAMMA можна діагностувати за допомогою аналізу генів ACSF3 і MLYCD. Розширений скринінг носіїв в ході лікування безпліддя також може виявити носіїв мутацій в гені ACSF3.

Примітки

1. de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016). Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima; Zschocke, Johannes; Peters, Verena (ред.). A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA. JIMD Reports, Volume 30. Т. 30. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. с. 15—22. doi:10.1007/8904_2016_531. ISBN . PMC 5110436. PMID 26915364.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
2. NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R (2011-09). Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria. Nature Genetics (англ.). Т. 43, № 9. с. 883—886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
3. Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999-06). Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program. The Journal of Pediatrics (англ.). Т. 134, № 6. с. 675—680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5.
4. Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (25 листопада 2021). Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients. Frontiers in Pediatrics. Т. 9. с. 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
5. Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S. (1 вересня 2011). Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype. Journal of Medical Genetics (англ.). Т. 48, № 9. с. 602—605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593.
6. Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019-11). The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids (англ.). Т. 1864, № 11. с. 1629—1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012.
7. Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A. (2019-01). Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort. Journal of Inherited Metabolic Disease (англ.). Т. 42, № 1. с. 107—116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955.
8. Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998-06). Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies. Journal of Inherited Metabolic Disease (англ.). Т. 21, № 4. с. 382—390. doi:10.1023/A:1005302607897.
9. Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011-09). Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis. Journal of Biological Chemistry (англ.). Т. 286, № 39. с. 33729—33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
10. Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021-04). Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria. Molecular Genetics & Genomic Medicine (англ.). Т. 9, № 4. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()