Абатацепт

Абатацепт (ще одна назва — Оренсія) — розчинний білок, що складається з позаклітинного домену антигену 4 цитотоксичних Т-лімфоцитів (CTLA-4), пов'язаного з модифікованим Fc-фрагментом імуноглобуліну G1 (IgG1) людини. Абатацепт є рекомбінантним білком, який виробляється методом генної інженерії на основі клітин китайського хом'ячка. Абатацепт селективно модулює ключовий ко-стимулюючий сигнал, необхідний для повної активації Т-лімфоцитів, що експресують кластер диференціювання 28 (CD28).

Абатацепт
Маса	1,5E−22 кг^[1]
Хімічна формула	C₃₄₉₈H₅₄₅₈N₉₂₂O₁₀₉₀S₃₂^[1]
Встановлена добова доза	27 міліграм^[2]
Є активним інгредієнтом в	^d^[3]
Застосовується для лікування	поліартрит^[4] і артрит^[4]
Фізично взаємодіє з	CD80^[5] і CD86^[5]
Категорія безпеки під час вагітності	^d

Форма Випуску

Ліофілізат для розчину для інфузій 250 мг, флакон 1 шт. в комплекті зі шприцом. Розчин для ін'єкцій 125 мг / мл, 1,007 мл шприц 4 шт.

Також може продаватись у вигляді порошку. Порошкова форма використовується для приготування розчину, для внутрішньовенного введення, тоді як рідка форма вводиться підшкірно.

Фармакологічна дія

Абатацепт застосовується для лікування дорослих з помірним та вираженим ревматоїдним артритом (РА), для лікування псоріатичного артриту та ювенільного ідіопатичного артриту. Т-лімфоцити виявляються в синовіальній оболонці у пацієнтів з ревматоїдним артритом.

Активовані Т-лімфоцити беруть участь у каскаді реакцій, які призводять до ревматоїдного артриту та інших ревматичних захворювань. Для повної активації Т-лімфоцитів потрібно 2 сигнали, які подає клітина-антиген: ідентифікація специфічного антигену рецепторами Т-клітин та ко-стимуляторний сигнал, який забезпечується за рахунок взаємодії рецептора CD28 на Т-лімфоцитах і СD80 / СD86 на АПК.

Абатацепт імітує ключовий ко-стимуляторний сигнал, який є потрібним для повної активації Т-лімфоцитів з CD28. Абатацепт специфічно зв'язується з СD80 / СD86, пригнічуючи цей ко-стимуляторний шлях, блокуючи активацію Т-клітин. Тобто, абатацепт діє за принципом конкурентного інгібування. Під час експериментальних досліджень in vitro і на моделях у тварин було показано, що абатацепт пригнічує активацію T-лімфоцитів, що виражається зменшенням проліферації та продукції цитокінів. Клінічні дослідження показали, що абатацепт в дозах приблизно 10 мг / кг пригнічує активацію Т-лімфоцитів, зменшує продукцію макрофагів, фібробластоподібних синовіцитів і В-клітин, а також пригнічує гостру фазу реактивації запалення.

Лікування псоріатичного артриту

Шестимісячне дослідження абатацепту, яке проводилось за допомогою 170 хворих на псоріатичний артрит, показало ефективність препарату при дозуванні 10 мг/кг.

Вибірка учасників

В дослідженнях не брали участь хворі з нетерпимістю до адалімумаба, інфліксамаба, хронічно хворі, хворі на туберкульоз та вагітні або жінки, які годували молоком.

Іншими критеріями виключення були використання будь-якого досліджуваного препарату протягом 28 днів до початку досліджень та будь-яке попереднє лікування абатацептом.

Хід досліджень

Досліди тривали 6 місяців. Під час них порівнювались результати хворих, яких лікували абатацептом, та тих, які приймали плацебо. Лікування проводили у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у дні 1, 15 та 29 та кожні 28 днів після цього. Дозування ліків було вирахувано ще до початку тестів, завдяки замірам тіла та ваги. Пацієнтам, які успішно закінчили 6-місячний період, отримували дозу 10 мг / кг, для щомісячного введення, починаючи зі 169 дня і протягом 18 місяців (відкритий період тестування).

З 170 пацієнтів, 147 пацієнтів (86 %) закінчили 6-місячний етап, 14 % припинили лікування протягом цього періоду через побічні явища (4 %) або недостатню ефективність (6 %). У семи пацієнтів виникли серйозні побічні явища (такі як остіомієліт, гастроентерит, карцинома шкіри.) і вони припинили участь в експерименті.

Результати

Найкращі результати було виявлені у пацієнтів, які раніше не приймали абатацепт. За даними МРТ, 6 місяців лікування абатацептом призвело до зниження показників ерозії, остеїту та синовіту у хворих. Також знизилась швидкість пошкодження суглобів. Це дослідження, що порівнює 3 схеми дозування абатацепту та плацебо у пацієнтів із псоріатичним артритом, показало, що схема 10 мг / кг, яка зараз затверджена для лікування, є найєфективнішою порівняно з плацебо. Прийом ліків призводив до значного покращення якості життя і показника здоров'я.

Лікування склеротичного поліартриту та міопатії

Дослідження проводились для порівняння між собою та перевірки безпеки абатацепту та тоцилізумабу при лікуванні склеротичного поліартриту та міопатії. Вся програма тривала 5 місяців.

Вибірка учасників

Для проведення досліджень, були задіяні 20 пацієнтів із рефрактерним поліартритом та 7 із рефрактерною міопатією. Згодом, двоє учасників покинули програму через неефективність лікування.

Хід досліджень

15 пацієнтів отримували тоцилізумаб та 12 — абатацепт. Усі пацієнти з міопатією отримували абатацепт. Стан хворих контролювався, а зміни вносили у базу даних.

Результати

Жоден з препаратів не викликав сильних побічних ефектів або алергічних реакцій. Тоцилізумаб визвав покращення стану хворих вже через 5 місяців, а абатацепт — через 11 місяців (відкритого етапу досліджень), причому він не мав ніякого позитивного впливу на хворих міопатією. Самими дослідниками зазначено, що існує потреба у довшому повторному експерименті, де задіяно більше пацієнтів.

Протипоказання

Може зашкодити пацієнтам з рецидивуючими, хронічними та локальними інфекціями, цукровим діабетом, гепатитами. У пацієнтів похилого віку частота випадків розвитку побічних ефектів вище, ніж у більш молодих пацієнтів. Може викликати затруднене дихання у хворих на хронічну обструктивну хворобу легень.Не слід застосовувати при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Не рекомендується пацієнтам з порушенням функцій печінки та / або нирок. При наявності у пацієнта діабету, препарат може змінювати результати тестів для контролю рівня глюкози. Не рекомендується дітям і підліткам у віці до 18 років. Перед початком лікування пацієнти повинні бути обстежені для виключення наявності латентного туберкульозу, вірусного гепатиту. Абатацепт є білковим з'єднанням, тому здатний викликати алергічні реакції, які спостерігалися в окремих випадках і виникали протягом 24 годин після введення.

Сумісність з іншими ліками

Заборонене вживання атенюйованих (живих) вакцин разом з абатацептом та протягом трьох місяців після його прийому, оскільки його вплив на ефективність вакцини є невідомий. Застосування абатацепту з інгібіторами фактору некрозу пухлин, анакінрою або ритуксимабом також не рекомендується через недостатність відомостей для оцінки безпеки.

Абатацепт не вивчався в комбінації з препаратами, що викликають зниження числа лімфоцитів. При такій комбінації можлива дія абатацепта на імунну систему.

Побічні ефекти

• Інфекційні ускладнення: інфекції сечовивідних шляхів, інфекції, викликані Herpes simplex, Varicella zoster, стоматологічні інфекції, оніхомікоз.
• З боку нервової системи: головний біль, депресія, тривога, запаморочення, парестезія.
• З боку системи кровотворення: тромбоцитопенія, лейкопенія.
• З боку органів чуття: кон'юнктивіт, зниження гостроти зору, вертиго.
• З боку серцево-судинної системи: тахікардія, брадикардія, посилене серцебиття, артеріальна гіпертензія, припливи, артеріальна гіпотензія, відчуття жару.
• З боку дихальної системи: назофарингіт, трахеїт, кашель, інфекції нижніх дихальних шляхів, бронхіт.
• Дерматологічні реакції: висип (включаючи дерматит), тенденція до появи синців, алопеція, сухість шкіри.
• З боку кістково-м'язової системи: артралгія, біль у кінцівках.
• З боку репродуктивної системи: аменорея.

Історія розробки

Абатацепт (Orencia) був розроблений фармакологічною компанією Брістоль-Маєр-Скібб (Bristol-Myers-Squibb) для лікування ревматоїдного артриту. Американська адміністрація з питань харчування та лікарських засобів затвердила його у грудні 2005 року, а Європейська комісія — в липні 2010 року. У серпні 2011 року Управління з продовольства і медикаментів США (FDA) схвалила підшкірний препарат абатацепту для лікування дорослих з середньою та важкою формою ревматоїдного артириту.

Клінічні випробування

Ефективність та безпека абатацепту вивчалися в клінічних випробуваннях, залучаючи понад 2600 пацієнтів з ревматоїдним артритом.

1. Перша фаза клінічних випробувань розпочалась у 2004-05 роках. Метою випробування було вивчення та оцінка переносимості та безпеки препарату. У випробуваннях брали участь 25 пацієнтів з тяжкою формою ревматоїдного артриту. Результати дослідження показали хорошу переносимість препарату і при одноразовому, і при багаторазовому введенні пацієнтам.
2. Друга фаза клінічних випробувань проводилась в період з січня 2006 р. по травень 2007 р. У дослідженні брали участь 69 хворих з РА, яких лікували або плацебо, або абатацептом. Результати показали, що 51 людина, яку лікували абатацептом, була серопозитивною щодо анти-абатацептних антитіл.
3. Третя фаза клінічних випробувань розпочалася у квітні 2007 року та закінчилася у липні 2008 року. Випробування включало  дослідження щодо неадекватної реакції на метотрексат (AIM) та безпечність використання абатацепту з іншими видами терапії ревматоїдного артриту (ASSURE). Дослідження третьої фази включало анкету, яка оцінювала покращення якості життя хворих, які приймали абатацепт, порівняно з тими, які приймали плацебо, у різних сферах життя. Результати показали, що пацієнти, які отримували абатацепт, мали вищі показники, порівняно з тими, які отримували плацебо. Брістоль-Маєр-Скібб провела клінічне дослідження для порівняння абатацепту та адалімумабу під назвою AMPLE. Воно тривало 24 місяці з загальною кількістю учасників в 646 хворих. Кількість пацієнтів, які отримували абатацепт становила 318, тоді як 328 пацієнтів лікувались адалімубабом. Результати були опубліковано в 2012 році. Абатацепт був признаний ефективнішим за адалімумаб.

Примітки

1. DrugBank
   d:Track:Q1122544
2. https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L04AA24
3. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000701/human_med_000958.jsp
4. Drug Indications Extracted from FAERS — doi:10.5281/ZENODO.1435999
   d:Track:Q56863002
5. Open Targets Platform
   d:Track:Q107517929d:Track:Q113138000
6. . bz.medvestnik.ru. Архів оригіналу за 19 червня 2020. Процитовано 18 червня 2020.
7. . allmed.pro. Архів оригіналу за 19 червня 2020. Процитовано 18 червня 2020.
8. . www.medicalnewstoday.com (англ.). Архів оригіналу за 21 червня 2020. Процитовано 19 червня 2020.
9. Mease, Philip; Genovese, Mark C.; Gladstein, Geoffrey; Kivitz, Alan J.; Ritchlin, Christopher; Tak, Paul P.; Wollenhaupt, Jürgen; Bahary, Orna; Becker, Jean-Claude (2011). Abatacept in the treatment of patients with psoriatic arthritis: Results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial. Arthritis & Rheumatism (англ.). Т. 63, № 4. с. 939—948. doi:10.1002/art.30176. ISSN 1529-0131. Процитовано 19 червня 2020.
10. Elhai, Muriel; Meunier, Marine; Matucci-Cerinic, Marco; Maurer, Britta; Riemekasten, Gabriela; Leturcq, Tifenn; Pellerito, Raffaele; Mühlen, Carlos Alberto Von; Vacca, Alessandra (1 липня 2013). . Annals of the Rheumatic Diseases (англ.). Т. 72, № 7. с. 1217—1220. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202657. ISSN 0003-4967. PMID 23253926. Архів оригіналу за 21 червня 2020. Процитовано 19 червня 2020.
11. . https://www.mskcc.org/ru/cancer-care/patient-education/abatacept-01 (рос) . Архів оригіналу за 20 червня 2020.
12. . bz.medvestnik.ru (рос) . Архів оригіналу за 19 червня 2020. Процитовано 18 червня 2020.
13. . drugster.org. Архів оригіналу за 21 червня 2020. Процитовано 18 червня 2020.
14. https://www.vidal.ru/drugs/orencia__41033#side_effects. {{}}: Пропущений або порожній |title= (); Пропущений або порожній |url= ()
15. . Clinical Trials Arena (брит.). Архів оригіналу за 19 червня 2020. Процитовано 18 червня 2020.