Передбачення структури білків — комп'ютерне моделювання третинної (просторової) структури білку, базуючись на його амінокислотній послідовності (первинній структурі). Ця задача є однією з найважливіших проблем в сучасній біоінформатиці. Прогрес у розвитку методів для передбачення структури білків оцінюється в рамах всесвітнього експерименту КАСП (англ. CASP), що проводиться щодругого року, починаючи з 1994 .
Важливість проблеми
В 1960-х роках американський біохімік, Нобелівський лауреат Крістіан Анфінсен спостулював термодинамічну гіпотезу, згідно з якою атоми в молекулах білка укладаються в природних умовах в термодинамічно стабільну конформацію, що відповідає мінімуму вільної енергії системи. Іншими словами, білок приймає певну просторову форму в результаті обмежень, що диктуються композицією і фізико-хімічними властивостями амінокислот, що його формують. В свою чергу, білкові молекули зі схожою просторовою структурою зазвичай відіграють схожу біологічну роль в процесах клітинного рівня. Таким чином, структура білка може розглядатися як перехідна кладка між його хімічним складом (первинною структурою) і функцією.
У наші дні великі кількості амінокислотних послідовностей білків отримуються шляхом трансляції генів з нуклеотидних послідовностей ДНК, які визначаються широкомасштабними дослідницькими проектами — такими, наприклад, як проект генетики людини (Human Genome Project). Разом з тим, методи експериментального визначення структури білка є технологічно складними, коштовними і сильно (більш ніж на два порядки) відстають у продуктивності від методів визначення хімічного складу. Так, станом на березень 2010 року майже 10 мільйонів послідовностей білків депоновано до публічних баз даних і ця кількість продовжує рости швидкими темпами, в той час як зусиллями великих центрів структуральної генетики в цілому світі централізовану базу даних структур білків PDB вдалося наповнити лише до 60 тисяч структур. Видається, що заповнити прогалину між кількістю послідовностей і структур білків можна лише шляхом теоретичного моделювання структури білків.
Розв'язання цієї проблеми відкриває широкий шлях до впровадження і вдосконалення різноманітних біотехнологій. У наш час[] є багато прикладів, коли комп'ютерні моделі білків практично використовуються в біології і медицині, зокрема для розробки ліків. Так, знання структури білка може підказати потенційних партнерів для білкової взаємодії і тим самим підштовхнути дослідників до розробки чи вдосконалення нових ензимів чи антитіл або, наприклад, пояснити фенотипи проведених мутацій чи, альтернативно, допомогти у визначенні місця для проведення мутацій з метою зміни певних фенотипів.
Складність проблеми і типи методів моделювання
Передбачення структури білків є складною задачею з багатьох причин. По-перше, кількість можливих просторових конфігурацій білків є дуже великою. По-друге, фізичні засади структуроутворення білків і їхньої стабільності є ще не до кінця зрозумілими. Для досягнення успіху в побудові моделі методи з передбачення структури повинні реалізовувати певний стратегічний план для ефективного перешуковування простору можливих структур і вибору найбільш ймовірних кандидатів на нативну структуру.
На даний час існують два головні, концептуально різні типи методів для звуження простору пошуку структурних конформацій білків: 1) інформаційні методи, що базуються на знанні, почерпнутому з експериментально визначених структур (англ. knowledge-based methods), та 2) фізичні методи, що ґрунтуються на основних принципах молекулярної динаміки (англ. modeling from the first principles або англ. ab initio modeling).
Методи першого типу використовують припущення, що шукана структура білка може бути схожою до однієї або кількох відомих структур білків, чи, принаймні, бути складеною з елементарних конструкційних блоків таких білків. Методи другого типу не використовують інформації з відомих структур, а базуються переважно на спрощених енергетичних потенціалах та використовують для моделювання наближені стратегії пошуку мінімуму енергетичного ландшафту.
Передбачення структури за зразком
Якщо серед відомих структур вдається відшукати такі, для яких є підстави стверджувати, що вони можуть бути до певної міри схожими з об'єктом моделювання, то тоді їх можна використати за шаблон для побудови моделі. Цей тип методів називають моделюванням за зразком (англ. template-based modeling). Шаблони можуть бути знайдені за допомогою методів безпосереднього порівняння амінокислотних послідовностей (англ. comparative modeling methods) таких як БЛАСТ (англ. BLAST) чи ФАСТА (англ. FASTA), або більш комплексних методів для розпізнавання структурно схожих білків за слабкої або практично невикривальної послідовнісної схожості (англ. fold recognition або threading methods). Остання група методів базується на принципі, що структура є еволюційно консервативнішою, ніж послідовність, а тому іноді видається за можливе знайти споріднені білки з несхожими послідовностями, а тоді спробувати "просилити" послідовність шуканого білка через структуру шаблону. Теоретично такі білки можна викрити, сконструювавши і порівнявши послідовнісні профілі шуканого білка і відомих структур.
Моделювання за шаблоном має величезний практичний потенціал, адже якщо відома структура хоча б одного білка з якоїсь функціональної родини, то тоді можна спробувати збудувати моделі для практично кожного білка в цій родині. Із зростом бази даних структур таке моделювання стає можливим для все більшої кількості білків.
Безшаблонне передбачення білків
Коли не вдається знайти шаблон для моделювання жодним з вищезазначених методів, тоді застосовуються так звані безшаблонні методи (англ. template-free або de novo methods). До безшаблонних методів належать так звані фрагментні методи та чисто фізичні методи. Безпосередня симуляція звертання білків методами молекулярної динаміки з енергетичною функцією, що враховує деталі взаємодій на атомному рівні, в наш час[] Є практично нерозв'язальною через високу вимогу до обчислювальних ресурсів. Тому більшість ab initio методів використовує спрощену атомну структуру білків.
Ці методи в наш час[] є менш надійними, ніж шаблонні, але вони іноді можуть сконструювати моделі, що мають загальну форму (англ. - fold), близьку до нативної структури шуканого білка.
Див. також
Примітки
- Moult, J. та ін. (1995). A large-scale experiment to assess protein structure prediction methods. Proteins: Structure Function Genetics. 23 (3): ii—iv.
{{}}
: Явне використання «та ін.» у:|author=
() - Anfinsen C (1972). The formation and stabilization of protein structure. Biochem. J. 128 (4): 737—49. PMID 4565129.
- [1]
- [2]
Посилання
- КАСП - Домашня сторінка
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Peredbachennya strukturi bilkiv komp yuterne modelyuvannya tretinnoyi prostorovoyi strukturi bilku bazuyuchis na jogo aminokislotnij poslidovnosti pervinnij strukturi Cya zadacha ye odniyeyu z najvazhlivishih problem v suchasnij bioinformatici Progres u rozvitku metodiv dlya peredbachennya strukturi bilkiv ocinyuyetsya v ramah vsesvitnogo eksperimentu KASP angl CASP sho provoditsya shodrugogo roku pochinayuchi z 1994 Vazhlivist problemiV 1960 h rokah amerikanskij biohimik Nobelivskij laureat Kristian Anfinsen spostulyuvav termodinamichnu gipotezu zgidno z yakoyu atomi v molekulah bilka ukladayutsya v prirodnih umovah v termodinamichno stabilnu konformaciyu sho vidpovidaye minimumu vilnoyi energiyi sistemi Inshimi slovami bilok prijmaye pevnu prostorovu formu v rezultati obmezhen sho diktuyutsya kompoziciyeyu i fiziko himichnimi vlastivostyami aminokislot sho jogo formuyut V svoyu chergu bilkovi molekuli zi shozhoyu prostorovoyu strukturoyu zazvichaj vidigrayut shozhu biologichnu rol v procesah klitinnogo rivnya Takim chinom struktura bilka mozhe rozglyadatisya yak perehidna kladka mizh jogo himichnim skladom pervinnoyu strukturoyu i funkciyeyu U nashi dni veliki kilkosti aminokislotnih poslidovnostej bilkiv otrimuyutsya shlyahom translyaciyi geniv z nukleotidnih poslidovnostej DNK yaki viznachayutsya shirokomasshtabnimi doslidnickimi proektami takimi napriklad yak proekt genetiki lyudini Human Genome Project Razom z tim metodi eksperimentalnogo viznachennya strukturi bilka ye tehnologichno skladnimi koshtovnimi i silno bilsh nizh na dva poryadki vidstayut u produktivnosti vid metodiv viznachennya himichnogo skladu Tak stanom na berezen 2010 roku majzhe 10 miljoniv poslidovnostej bilkiv deponovano do publichnih baz danih i cya kilkist prodovzhuye rosti shvidkimi tempami v toj chas yak zusillyami velikih centriv strukturalnoyi genetiki v cilomu sviti centralizovanu bazu danih struktur bilkiv PDB vdalosya napovniti lishe do 60 tisyach struktur Vidayetsya sho zapovniti progalinu mizh kilkistyu poslidovnostej i struktur bilkiv mozhna lishe shlyahom teoretichnogo modelyuvannya strukturi bilkiv Rozv yazannya ciyeyi problemi vidkrivaye shirokij shlyah do vprovadzhennya i vdoskonalennya riznomanitnih biotehnologij U nash chas koli ye bagato prikladiv koli komp yuterni modeli bilkiv praktichno vikoristovuyutsya v biologiyi i medicini zokrema dlya rozrobki likiv Tak znannya strukturi bilka mozhe pidkazati potencijnih partneriv dlya bilkovoyi vzayemodiyi i tim samim pidshtovhnuti doslidnikiv do rozrobki chi vdoskonalennya novih enzimiv chi antitil abo napriklad poyasniti fenotipi provedenih mutacij chi alternativno dopomogti u viznachenni miscya dlya provedennya mutacij z metoyu zmini pevnih fenotipiv Skladnist problemi i tipi metodiv modelyuvannyaPeredbachennya strukturi bilkiv ye skladnoyu zadacheyu z bagatoh prichin Po pershe kilkist mozhlivih prostorovih konfiguracij bilkiv ye duzhe velikoyu Po druge fizichni zasadi strukturoutvorennya bilkiv i yihnoyi stabilnosti ye she ne do kincya zrozumilimi Dlya dosyagnennya uspihu v pobudovi modeli metodi z peredbachennya strukturi povinni realizovuvati pevnij strategichnij plan dlya efektivnogo pereshukovuvannya prostoru mozhlivih struktur i viboru najbilsh jmovirnih kandidativ na nativnu strukturu Na danij chas isnuyut dva golovni konceptualno rizni tipi metodiv dlya zvuzhennya prostoru poshuku strukturnih konformacij bilkiv 1 informacijni metodi sho bazuyutsya na znanni pocherpnutomu z eksperimentalno viznachenih struktur angl knowledge based methods ta 2 fizichni metodi sho gruntuyutsya na osnovnih principah molekulyarnoyi dinamiki angl modeling from the first principles abo angl ab initio modeling Metodi pershogo tipu vikoristovuyut pripushennya sho shukana struktura bilka mozhe buti shozhoyu do odniyeyi abo kilkoh vidomih struktur bilkiv chi prinajmni buti skladenoyu z elementarnih konstrukcijnih blokiv takih bilkiv Metodi drugogo tipu ne vikoristovuyut informaciyi z vidomih struktur a bazuyutsya perevazhno na sproshenih energetichnih potencialah ta vikoristovuyut dlya modelyuvannya nablizheni strategiyi poshuku minimumu energetichnogo landshaftu Peredbachennya strukturi za zrazkomYaksho sered vidomih struktur vdayetsya vidshukati taki dlya yakih ye pidstavi stverdzhuvati sho voni mozhut buti do pevnoyi miri shozhimi z ob yektom modelyuvannya to todi yih mozhna vikoristati za shablon dlya pobudovi modeli Cej tip metodiv nazivayut modelyuvannyam za zrazkom angl template based modeling Shabloni mozhut buti znajdeni za dopomogoyu metodiv bezposerednogo porivnyannya aminokislotnih poslidovnostej angl comparative modeling methods takih yak BLAST angl BLAST chi FASTA angl FASTA abo bilsh kompleksnih metodiv dlya rozpiznavannya strukturno shozhih bilkiv za slabkoyi abo praktichno nevikrivalnoyi poslidovnisnoyi shozhosti angl fold recognition abo threading methods Ostannya grupa metodiv bazuyetsya na principi sho struktura ye evolyucijno konservativnishoyu nizh poslidovnist a tomu inodi vidayetsya za mozhlive znajti sporidneni bilki z neshozhimi poslidovnostyami a todi sprobuvati prosiliti poslidovnist shukanogo bilka cherez strukturu shablonu Teoretichno taki bilki mozhna vikriti skonstruyuvavshi i porivnyavshi poslidovnisni profili shukanogo bilka i vidomih struktur Modelyuvannya za shablonom maye velicheznij praktichnij potencial adzhe yaksho vidoma struktura hocha b odnogo bilka z yakoyis funkcionalnoyi rodini to todi mozhna sprobuvati zbuduvati modeli dlya praktichno kozhnogo bilka v cij rodini Iz zrostom bazi danih struktur take modelyuvannya staye mozhlivim dlya vse bilshoyi kilkosti bilkiv Bezshablonne peredbachennya bilkivKoli ne vdayetsya znajti shablon dlya modelyuvannya zhodnim z vishezaznachenih metodiv todi zastosovuyutsya tak zvani bezshablonni metodi angl template free abo de novo methods Do bezshablonnih metodiv nalezhat tak zvani fragmentni metodi ta chisto fizichni metodi Bezposerednya simulyaciya zvertannya bilkiv metodami molekulyarnoyi dinamiki z energetichnoyu funkciyeyu sho vrahovuye detali vzayemodij na atomnomu rivni v nash chas koli Ye praktichno nerozv yazalnoyu cherez visoku vimogu do obchislyuvalnih resursiv Tomu bilshist ab initio metodiv vikoristovuye sproshenu atomnu strukturu bilkiv Ci metodi v nash chas koli ye mensh nadijnimi nizh shablonni ale voni inodi mozhut skonstruyuvati modeli sho mayut zagalnu formu angl fold blizku do nativnoyi strukturi shukanogo bilka Div takozhKASP eksperiment PrimitkiMoult J ta in 1995 A large scale experiment to assess protein structure prediction methods Proteins Structure Function Genetics 23 3 ii iv a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka Anfinsen C 1972 The formation and stabilization of protein structure Biochem J 128 4 737 49 PMID 4565129 1 2 PosilannyaKASP Domashnya storinka