Генна регуляторна мережа (ГРМ) — це набір молекулярних регуляторів що взаємодіють один з одним, а також з іншими речовинами в клітині та керують рівнем гена експресії матричної рибонуклеїнової кислоти (мРНК) та білків. Це відіграє важливу роль в морфогенезі, створенні структурою тіла, яка в свою чергу є основною еволюційною біологією розвитку.
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpOWpMMk0wTDBkbGJtVmZVbVZuZFd4aGRHOXllVjlPWlhSM2IzSnJMbXB3Wnk4ek5qQndlQzFIWlc1bFgxSmxaM1ZzWVhSdmNubGZUbVYwZDI5eWF5NXFjR2M9LmpwZw==.jpg)
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpOWtMMlJtTDBkbGJtVmZVbVZuZFd4aGRHOXllVjlPWlhSM2IzSnJYekl1YW5Cbkx6TTJNSEI0TFVkbGJtVmZVbVZuZFd4aGRHOXllVjlPWlhSM2IzSnJYekl1YW5Cbi5qcGc=.jpg)
Регуляторами можуть бути дезоксирибонуклеїнова кислота (ДНК), РНК, білки та їх об'єднання. Взаємодія може бути як прямою, так і непрямою (через розшифровану РНК або білки). Взагалі, кожна молекула мРНК намагається створити конкретний білок або набір білків. У деяких випадках цей білок буде структурним, та буде накопичуватися на клітинній мембрані або всередині клітини, щоб надати йому специфічні структурні властивості. В інших випадках білок буде являти собою фермент, тобто мікро-машину, що каталізує певні реакцію, такі як несправність джерела живлення або токсин. Деякі білки служать лише для активації інших генів, і це є фактори транскрипції, що відіграють основну роль в регуляторних мережах або каскадах. Шляхом зв'язування з промоторною областю на початку інших генів, вони їх активують, ініціюючи вироблення іншого білка, і так далі. Деякі фактори транскрипції гальмують перетворення.
В одноклітинних організмах регуляторна мережа реагує на зовнішнє середовище, оптимізуючи клітину в даний момент часу для виживання в цьому середовищі. Таким чином, клітини дріжджів, опиняючись в цукровому розчині, активують гени, щоб зробити ферменти, які обробляють цукор до алкоголю. Цей процес, який ми пов'язуємо з виноробством, це те, що робить дріжджову живою, даючи їй енергію для розмноження, що при нормальних обставинах буде сприяти підвищенню її перспективи виживання.
У багатоклітинних тварин такий самий принцип використовується для обслуговування каскадного гену, та контролю форми тіла. Щоразу, коли клітина ділиться на дві такі ж клітини, маючи такий самий геном, вони можуть різнитися лише генами, що мають відношення до синтезу білків. Іноді самопідтримується петля зворотного зв'язку, що гарантує, що клітина зберігає свою ідентичність і передає її. Менш зрозумілим, є механізм, за допомогою якого епігенетика модифікації хроматину може забезпечити клітинну пам'ять шляхом блокування або дозволом транскрипції. Головною особливістю багатоклітинних тварин є використання градієнту морфогену, що фактично забезпечує систему визначення місця розташування, що повідомляє клітині, де в організмі людини вона знаходиться, і якого роду клітиною їй стати. Ген, який включений в одну клітину може зробити продукт, який залишає клітку і дифундує через сусідні клітини, проникаючи в них і включаючи гени тільки тоді, коли вони присутні вище певного порогового рівня. Ці клітини, таким чином, індуковані в нову ціль, і, можуть навіть генерувати інші морфогені, що генерують зворотній сигнал до вихідної клітини. Довші відстані морфогени можуть використовувати для активного процесу сигнальної трансдукції. Така сигналізація контролює ембріональний розвиток, побудову [en] з нуля через ряд послідовних кроків. Вони також контролюють і підтримують дорослі тіла через процеси зворотного зв'язку, а втрата такого зворотнього зв'язку, через мутації, може бути відповідальна за проліферацію клітин, яка розглядається в такому захворюванні як злоякісна пухлина. Паралельно з цим процесом побудови структури, каскадний ген активує гени, що створюють (структурні білки), що надають кожній клітині фізичні властивості яких вони потребують.
Загальні уявлення
На одному рівні, біологічні клітини можна розглядати як «частково змішані мішки» біологічних хімічних речовин — в обговоренні ГРМ, ці хімічні речовини в основному є мРНК і білками, що виникають з експресії генів. Ці мРНК і білки взаємодіють один з одним з різним ступенем специфічності. Деякі дифундують навколо клітини. Інші зв'язуються з клітинними мембранами, та взаємодіють з молекулами. Проте інші проходять крізь клітинні мембрани та стають посередниками для довгих сигналів до інших клітин в багатоклітинних організмах. Ці молекули і їх взаємодії входять до складу регуляторної мережі генів.
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTlrTDJSakwwUkhYMDVsZEhkdmNtdGZhVzVmU0hsaWNtbGtYMUpwWTJVdWNHNW4ucG5n.png)
Вузлами цієї мережі є білки, що відповідають їх мРНК і білкам (білковим комплексам). Вузли, що лежать уздовж вертикальних ліній пов'язані з навколишнім середовищем клітин, в той час як інші, вільно плавають і можуть дифундувати. Маються на увазі гени послідовності ДНК, що транскрибуються в мРНК, білки. Ребра між вузлами представляють собою окремі молекулярні реакції, білок+білок і білок+мРНК за допомогою яких продукти одного гена впливають на іншого, хоча відсутність експериментально отриманої інформації часто має на увазі, що деякі реакції не моделюються на такому тонкому рівні детально. Ці взаємодії можуть бути індуктивними, зі збільшенням концентрації одного ведучого до збільшення іншого, або інгібіторними, зі збільшенням однієї провідної до зменшення іншого. Ряд ребер вказує на ланцюжок таких залежностей, з періодом відповідних петель зворотного зв'язку. Мережева структура являє собою абстракцію динаміки хімічної системи, що описує різноманіття форм, в яких одна речовина впливає на всі інші з якими вона контактує. На практиці такі ГРМ виводяться з біологічної літератури по даній системі і являють собою квінтесенцією колективного знання про множину суміжних біохімічних реакцій.
Гени можна розглядати як вузли мереж, з вхідними білками, такими як фактори транскрипції, і вихідними, що показують рівень експресії гена. Вузол також може розглядатися як функція, що може бути отримана шляхом об'єднання основних функцій на входах (в булевій мережі, описаної нижче ці булеві функції, як правило, І, АБО, НІ). Ці функції були інтерпретовані як вид виконання обробки інформації в клітці, що визначає поведінку стільникового зв'язку. Основними драйверами в клітинах є концентрації деяких білків, які визначають як просторове (місце розташування всередині клітини або тканини) і тимчасові (клітинного циклу або стадії розвитку) координати осередку, як свого роду «клітинна пам'ять». У генній мережі тільки починають розуміти, і це наступний крок для біології, який полягає в тому, щоб спробувати вивести функції для кожного генного вузла, щоб зрозуміти поведінку системи вищого рівня складності, від гена сигнального шляху до клітини або тканини.
Математичні моделі ГРМ були розроблені, щоб захопити поведінку модельованої системи, а в деяких випадках сформулювати передбачення, що підтверджуються експериментальними спостереженнями. У деяких інших випадках, моделі довели, що можуть зробити нові передбачення, які можуть бути перевірені експериментально, таким чином, пропонуються нові підходи до аналізу експерименту, які іноді не будуть враховуватися при розробці протоколу експериментальної лабораторії. Найбільш поширений метод моделювання передбачає використання звичайних диференціальних рівнянь (ДР). Були використані кілька інших перспективних методів моделювання, в тому числі логічних мереж: мереж Петрі, Байєсовські мережі, графічні Гауссовські моделі, стохастичність і [en]. З іншого боку, методи були запропоновані для створення моделей ГРМ, що найкраще описують набір спостережень часових рядів. Останнім часом було показано, що сигнал ChIP-seq модифікації гістонів більш корельований з урахуванням транскрипційних факторів, мотивів промоутерів в порівнянні з рівнем РНК. Отже, передбачається, що тимчасові ряди модифікації гістонів ChIP-seq можуть забезпечити більш надійну інференцію ГРМ в порівнянні з методами, заснованими на рівні експресії.
Будова та розвиток
Глобальні характеристики
Зазвичай вважають, що ГРМ складається з декількох високозв'язаних вузлів та великої кількості слабо пов'язаних вершин, вкладених в ієрархічну безмасштабну топологічну мережу. Це узгоджується з тим, що більшість генів обмежена плейотропією і діє в рамках регуляторних модулів. Вважають, що ця структура розвивається переважно за рахунок прикріплення дуплікаційних генів до більш високосв'язних генів. Останні дослідження показали, що зазвичай природний відбір йде на користь мереж з рідкісним зв'язком.
Існують два основні способи завдяки яким мережа може еволюціоністи, обидва з яких можуть відбуватися одночасно. Перший, мережева топологія може бути змінена шляхом додавання або віднімання вершин (генів) або частин мережі (модулів), що можуть бути виражені в різних контекстах. Хорошим прикладом є Hippo сигнальний шлях дрозофіли. Сигнальний шлях Hippo контролює мітотичне зростання і постміотичні клітинні диференціювання. Останнім часом було виявлено, що мережа сигнального шляху Hippo діє в залежності від цих двох функцій що, в свою чергу, змінюють поведінку сигнального шляху Hippo. Це говорить про те, що сигнальний шлях Hippo працює як зберігаючий регуляторний модуль, який може бути використаний для декількох функцій в залежності від ситуації. Таким чином, зміна топології мережі може дозволити зберігати модуль для обслуговування декількох функцій і змінити кінцевий результат мережі. Другий спосіб мережі може розвиватися за рахунок зміни сил взаємодії між вузлами, наприклад, як сильно транскрипційний фактор може зв'язуватися з цис-регуляторним елементом. Було показано, що така зміна міцності мережевої периферії лежить в основі варіацій вульв в залежності від виду, що обумовлює формування черв'яків [en].
Локальні характеристики.
ГРМ має велику кількість певних повторюваних підмереж, що називаються [en]. Мережеві мотиви можна розглядати як повторюванні топологічні моделі, розподілені великі мережі на невеликі блоки. Попередній аналіз показав кілька типів мотивів, які з'являлися частіше в ГРМ, ніж в випадково згенерованих мережах. Як приклад, один такий мотив називається прямою подачею петлі, що складається з трьох вузлів. Цей мотив є найбільш поширеним серед всіх можливих мотивів, складених з трьох вузлів.
Було запропоновано слідувати конвергентній еволюції збагачених мотивів, припускаючи, що вони є «оптимальними конструкціями» для деяких цілей регулювання. Наприклад, моделювання показує, що пряма подача петлі здатна координувати зміни в вузлі А (з точки зору концентрації і активності) і динаміки експресії вузла С, створюються різні поведінки. Система утилізації галактози кишкової палички містить попереджувальну петлю, що прискорює активацію використання галактози оперона galETK, та потенційно полегшує метаболічний перехід до галактози, коли глюкоза виснажена. Випереджаючий цикл у використання арабінози системою кишкова паличка затримує активацію арабіноза, катаболізму оперона і транспортерів, потенційно уникає непотрібного метаболічного переходу через тимчасові зміни вгору за течією сигнальних шляхів. Таким самим чином в сигнальному шляху Wnt з шпорковою жабою, попереджувальна петля діє як детектор складних змін, що відповідають кратній зміні, а не абсолютній, в рівні бета-катенін, потенційно збільшуючи стійкість до коливань в бета-катенін рівні. Слідуючи гіпотезі конвергентної еволюції, збагачення прямої подачі петлі буде адаптація для швидкого реагування на шумовий опір. Недавнє дослідження показало, що дріжджі, вирощені в умовах розвинених мутацій постійної глюкози, в глюкозі сигнальних шляхів і регуляції шляху зростання, піддаються регуляторним компонентам, що реагують на зміни навколишнього середовища і середовище необов'язково має бути постійним.
З іншого боку, деякі дослідники припустили, що збагачення мережевих мотивів не є адаптивним. Іншими словами, ГРМ можуть розвиватися в подібні структури без специфічного відбору на запропонованій поведінці введення-виведення. Підтримка цієї гіпотези часто виходить з теоретичного моделювання. Наприклад, коливання в розмаїті мотивів прямої подачі петель в моделі, яка імітує еволюцію ГРМ випадкове переформування вузлів може свідчити про те, що збагачення енкріменту прямої подачі петель є побічним ефектом еволюції. В іншій моделі еволюції ГРМ, відношення частот дуплікації генів і стирання гена показали великий вплив на топології мереж: деякі відносини призводять до зростання прямої подачі петель і створення мереж, що показують особливості ієрархічної шкали вільних мереж.
Бактеріальні регуляторні мережі
Регуляторні мережі дозволяють бактерії пристосуватися майже до кожної екологічної ніші на землі. Мережа взаємодій між різними типами молекул, включаючи ДНК, РНК, білків і метаболітів, використовується бактеріями для досягнення регуляції експресії генів., Основна функція регуляторних мереж у бактерій, це контроль реагування на зміни навколишнього середовища, наприклад: стану харчування і навантаження на навколишнє середовище. Складна організація мереж дозволяє мікроорганізмам координувати і інтегрувати багато екологічних сигналів.
Моделювання
Поєднання звичайних диференціальних рівнянь
Звичайна спільна модель такої мережі з великою кількістю пов'язаних звичайних диференціальних рівнянь (ДУ) або стохастичних ДУ, що описують кінетику реакції складових частин. Припустимо, що наша регуляторна мережа має вузлів, і нехай
представляють концентрації відповідних речовин
в момент часу
. Тоді тимчасова еволюція системи може бути описана наближено:
Де функції виражають залежність
від концентрацій інших речовин, присутніх в клітці. Функції
в кінцевому рахунку, отримуються з основних принципів хімічної кінетики або простих виразів, отриманих наприклад з, ферментативної кінетики Міхаеліса — Ментен. Отже, функціональні форми
зазвичай вибираються у вигляді поліномів низького порядку або рівняння Гілла, які слугують анзацом для реальної молекулярної динаміки. Такі моделі потім вивчаються за допомогою динамічної системи. Системо-специфічна інформація, як константи швидкості хімічної реакції і чутливості, кодуються як постійні параметри.
Вирішуючи для нерухомої точки системи:
для всіх , отримуємо (можливо декілька) профіль концентрації білків і мРНК, які теоретично стійкі (хоча і не обов'язково стійкі). Таким чином стаціонарні стани дисипативних систем кінетичних рівнянь, відповідають потенційним типам клітин і осцилюючих рішень наведеного вище рівняння природних циклічних типів клітин. Математичну стабільність цих атракторів зазвичай можна охарактеризувати знаком вищих похідних в критичних точках, а потім відповідністю біохімічної стабільності профілю концентрації. Критичні точки і біфуркації в рівняннях відповідають критичним точкам осередків, в яких малі стани або параметри обурення можуть перемикати систему між одним з декількох стійких диференційованих долей. Траєкторії відповідають розгортанню біологічних шляхів і перехідним рівнянням для короткострокових біологічних подій.
Логічні мережі
У наступному прикладі показано, як логічна мережа може моделювати ГРМ разом з генними продуктами і речовинами з навколишнього середовища, які впливають на них. Стюарт Кауфман був одним з перших біологів, хто використовував метафору логічних мереж для моделювання ГРМ.
- Кожен ген, кожен вхід, і кожен вихід представлений вузлом в орієнтованому графі, в якому є стрілка від одного вузла до іншого існує тоді і тільки тоді, коли існує причинно-наслідковий зв'язок між цими двома вузлами.
- Кожен вузол в графі може знаходитися в одному з двох станів: увімкнено або вимкнено.
- За отримання гена, «увімкнено» відповідає ген експресування; для входів і виходів, «вимкнено» відповідає присутність речовини.
- Час розглядається дискретно. На кожному кроці, новий стан вузла є логічною функцією попередніх станів вузлів зі стрілками, що вказують на нього.
Справедливість моделі може бути перевірена шляхом порівняння результатів моделювання з даними спостережень часових рядів. Часткова перевірка логічної моделі мережі також може виходити з тестування передбачення існування ще невідомого регуляторного зв'язку між двома специфічними факторами транскрипції, кожні з яких є вузлами моделі.
Безперервні мережі
Безперервні мережеві моделі ГРМ є продовженням логічних мереж, описаних вище. Вузли до сих пір представляють гени і зв'язки між ними регуляторних впливів на експресію генів. Гени в біологічних системах відображаються безперервним діапазоном рівніі активності, і було доведено, що з використанням безперервного подання захоплюється кілька властивостей генів регуляторних мереж, яких немає в логічній моделі. Формально більшість з цих підходів схожа на штучні нейронні мережі, входи вузла підсумовуються і результат слугує вхідними даними для функції сигмоподібної області, але білки дійсно часто контролюють експресію генів синергетичним, тобто нелінійним, способом. Тим не менш, у даний час існує безперервна модель мережі, що дозволяє угруповати входи вузла таким чином реалізуючи інший рівень регулювання. Ця модель ближче до рекурентної нейронної мережі більш високого порядку. Та ж модель була використана, для імітування еволюції диференціації клітин і навіть багатоклітинного морфогенезу.
Стохастичні генні мережі
Останні експериментальні результати показали, що експресія гена є випадковим процесом. Таким чином, багато авторів на даний час використовують імовірнісний формалізм. Роботи по одній експресії генів і малих синтетичних генних мереж, такі як генетичний тумблер Тім Гарднер і Джим Коллінз, представили додаткові експериментальні дані по фенотипічній мінливості і стохастичному характеру експресії генів. Перші версії стохастичних моделей експресії генів, що брали участь тільки в миттєвих реакціях і управлялися за допомогою алгоритму Гіллеспі. Так як деякі процеси, такі як транскрипції генів, включають в себе багато реакцій і не можуть бути правильно змодельовані як миттєві реакції на одній стадії, було запропоновано змоделювати ці реакції як один крок множинних запізнілих реакцій, з тим щоб врахувати час, необхідний для весь процес буде завершення.
Звідси, був запропонований набір реакцій, що дозволяє генерувати ГРМ. Потім вони змоделювали з використанням модифікованої версії алгоритму Гіллеспі, який може імітувати кілька реакцій з затримкою за часом (хімічних реакцій, в яких кожен з продуктів забезпечує затримку за часом, який визначає, коли він буде випущений в системі як «готовий продукт»).
Наприклад, основна транскрипції гена, може бути представлена наступною однокроковою реакцією:
Крім того, там компроміс між шумом в експресії генів, швидкістю, з якою гени можуть перемикатися, і метаболічними витратами, що пов'язані з їх функціонуванням. Більш конкретно, для будь-якого заданого рівня метаболізму вартості, існує оптимальний компроміс між шумом і швидкістю обробки даних і збільшення метаболічної вартості призводить до поліпшення швидкості шуму компромісів.
У недавній роботі запропонований імітатор (SGNSim, Стохастичних генних мереж Simulator), що можуть моделювати ГРМ де транскрипції і трансляції моделюються з затримкою за часом подій і їх динаміка приводиться в рух за допомогою алгоритму стохастичного моделювання, та в змозі мати справу з декількома затримками за часом подій.
Затримки по часу можна зробити з декількох розподілів і швидкостей реакцій, від складних функцій або від фізичних параметрів. SGNSim може генерувати ансамблі ГРМ в межах набору заданих користувачем параметрів, таких як топологія. Він також може бути використаний для моделювання конкретних ГРМ і системи хімічних реакцій. Генетичні збурення, такі як ген стирання, ген надекспресією, вставки, зсуву рамки мутації можуть також бути змодельовані. ГРМ створюється з графа з необхідною топології, накладаючи вхідні-ступені та вихідні-ступені розподілів. Активність гена промотора впливає на продукти експресії генів, що діють як вхідні сигнали, у вигляді мономерів або об'єднані в мультимери і встановлені в ролі прямої або непрямої. Потім кожен прямий вхід призначений на розташування оператору і різні фактори транскрипції можуть бути дозволені, чи ні, щоб конкурувати за таке ж розташування, в той час як непрямі виходи наведені на цілі. І, нарешті, функція присвоюється кожному гену, що визначає реакцію гена на комбінацію чинників транскрипції (стану промотора). Передавальні функції (тобто гени, що відповідають на комбінацію вхідних сигналів) можуть бути віднесені до кожної комбінації стану промотора, як хотілося б.
В іншій недавній роботі, були розроблені великомасштабні моделі генних регуляторних мереж, акцент був на синтетичних біологічних додатках. Ця модель біомолекулярних взаємодій використовувалася для моделювання в транскрипції, трансляції, регулювання та індукції ГРМ, спрямовуючи конструкцію синтетичних систем.
Інші роботи
Одна з інших робот була зосереджена на прогнозуванні рівнів експресії генів у ГРМ. Підходи, які використовуються для моделювання ГРМ були обмежені, щоб їх можна було інтерпретувати в спрощені варіанти мережі. Наприклад, логічні мережі були використані через їх простоту і здатність обробляти дані, але є втрати даних з бінарним представленням генів. Крім того, штучні нейронні мережі можуть бути опущені через інтерпретацію, та використовувати приховані прошарки таким чином, що вони втратять здатність моделювати вищі кореляції порядку в даних. Використовуючи модель, яка не вимушена інтерпретуватися, можна отримати більш точну модель. Можливість передбачення експресії генів дає можливість більш точно досліджувати, як наркотики впливають на систему генів, а також для виявлення, які гени взаємопов'язані в процесі. Це була заохочувальна мрія, яка сприяла конкуренції за найкращі алгоритми прогнозування. Деякі інші недавні дослідження використовували штучні нейронні мережі з прихованим прошарком.
Див. також
Примітки
- . Young Lab. Архів оригіналу за 9 лютого 2012. Процитовано 31 грудня 2016.
- Davidson E, Levin M; Levin (April 2005). . Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (14): 4935. doi:10.1073/pnas.0502024102. PMC 556010. PMID 15809445. Архів оригіналу за 21 березня 2008. Процитовано 31 грудня 2016.
- Florian Leitner, Martin Krallinger, Sushil Tripathi, Martin Kuiper, Astrid Lægreid and Alfonso Valencia, Mining cis-Regulatory Transcription Networks from Literature, Proceedings of BioLINK Special Interest Group, 5–12, ISBM/ECCB, 2013
- Vibhor Kumar, Masafumi Muratani, Nirmala Arul Rayan, Petra Kraus, Thomas Lufkin, Huck Hui Ng and Shyam Prabhakar, Uniform, optimal signal processing of mapped deep-sequencing data, Nature biotechnology, 2013
- Barabasi, A.; Oltvai, Z. N. (2004). Network biology: understanding the cells' functional organization. Nature Reviews Genetics. 5 (2): 101—113. doi:10.1038/nrg1272. PMID 14735121.
- Wagner, G. P.; J. Zhang (2011). The pleiotropic structure of the genotype-phenotype map: the evolvability of complex organisms. Nature Review Genetics. 12: 204—213. doi:10.1038/nrg2949.
- Robert D Leclerc (August 2008). . Molecular Systems Biology. 4 (1): 213. doi:10.1038/msb.2008.52. PMC 2538912. PMID 18682703. Архів оригіналу за 14 липня 2017. Процитовано 11 січня 2017.
- Jukam; Xie, D. B.; Rister, J.; Terrell, D.; Charlton-Perkins, M.; Pistillo, D.; Gebelein, B.; Desplan, C.; Cook, T. та ін. (2013). Opposite feedbacks in the Hippo pathway for growth control and neural fate. Science. 342: 211—219. doi:10.1126/science.1238016.
{{}}
: Явне використання «та ін.» у:|first9=
() - Hoyos, E.; Kim, K.; Milloz, J.; Barkoulas, M.; Penigault, J.; Munro, E.; Felix, M. (2011). Quantitative variation in autocrine signaling and pathway crosstalk in the Caenorhabditis vulva network. Current Biology. 21 (7): 527—538. doi:10.1016/j.cub.2011.02.040. PMID 21458263.
- Shen-Orr, Shai S.; Milo, Ron; Mangan, Shmoolik; Alon, Uri (1 травня 2002). . Nature Genetics. 31 (1): 64—68. doi:10.1038/ng881. ISSN 1061-4036. PMID 11967538. Архів оригіналу за 21 січня 2017. Процитовано 11 січня 2017.
- Lee, Tong Ihn; Rinaldi, Nicola J.; Robert, François; Odom, Duncan T.; Bar-Joseph, Ziv; Gerber, Georg K.; Hannett, Nancy M.; Harbison, Christopher T.; Thompson, Craig M. (25 жовтня 2002). Transcriptional Regulatory Networks in Saccharomyces cerevisiae. Science. 298 (5594): 799—804. doi:10.1126/science.1075090. ISSN 0036-8075. PMID 12399584.
- Boyle, Alan P.; Araya, Carlos L.; Brdlik, Cathleen; Cayting, Philip; Cheng, Chao; Cheng, Yong; Gardner, Kathryn; Hillier, LaDeana W.; Janette, Judith (28 серпня 2014). . Nature. 512 (7515): 453—456. doi:10.1038/nature13668. ISSN 0028-0836. PMC 4336544. PMID 25164757. Архів оригіналу за 10 грудня 2016. Процитовано 11 січня 2017.
- Conant, Gavin C; Wagner, Andreas (1 січня 2003). Convergent evolution of gene circuits. Nature Genetics. 34 (3): 264—6. doi:10.1038/ng1181. PMID 12819781.
- Mangan, S.; Alon, U. (14 жовтня 2003). . Proceedings of the National Academy of Sciences. 100 (21): 11980—11985. doi:10.1073/pnas.2133841100. ISSN 0027-8424. PMC 218699. PMID 14530388. Архів оригіналу за 12 грудня 2018. Процитовано 11 січня 2017.
- Goentoro, Lea; Shoval, Oren; Kirschner, Marc W.; Alon, Uri (12 листопада 2009). The Incoherent Feedforward Loop Can Provide Fold-Change Detection in Gene Regulation. Molecular Cell. 36 (5): 894—899. doi:10.1016/j.molcel.2009.11.018. ISSN 1097-2765. PMC 2896310. PMID 20005851.
- Mangan, S.; Itzkovitz, S.; Zaslaver, A.; Alon, U. (10 березня 2006). . Journal of Molecular Biology. 356 (5): 1073—1081. doi:10.1016/j.jmb.2005.12.003. PMID 16406067. Архів оригіналу за 20 липня 2017. Процитовано 11 січня 2017.
- Mangan, S; Zaslaver, A; Alon, U (21 листопада 2003). . Journal of Molecular Biology. 334 (2): 197—204. doi:10.1016/j.jmb.2003.09.049. PMID 14607112. Архів оригіналу за 20 липня 2017. Процитовано 11 січня 2017.
- Goentoro, Lea; Kirschner, Marc W. (12 листопада 2009). Evidence that Fold-Change, and Not Absolute Level, of β-Catenin Dictates Wnt Signaling. Molecular Cell. 36 (5): 872—884. doi:10.1016/j.molcel.2009.11.017. ISSN 1097-2765. PMC 2921914. PMID 20005849.
- Kvitek, Daniel J.; Sherlock, Gavin (21 листопада 2013). Whole Genome, Whole Population Sequencing Reveals That Loss of Signaling Networks Is the Major Adaptive Strategy in a Constant Environment. PLoS Genet. 9 (11): e1003972. doi:10.1371/journal.pgen.1003972. PMC 3836717. PMID 24278038.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Lynch, Michael (1 січня 2007). The evolution of genetic networks by non-adaptive processes. Nature Reviews Genetics. 8 (10): 803—813. doi:10.1038/nrg2192.
- Cordero, Otto X.; Hogeweg, Paulien (1 жовтня 2006). Feed-Forward Loop Circuits as a Side Effect of Genome Evolution. Molecular Biology and Evolution. 23 (10): 1931—1936. doi:10.1093/molbev/msl060. ISSN 0737-4038. PMID 16840361.
- Filloux, AAM (editor) (2012). Bacterial Regulatory Networks. . ISBN .
- Gross, R; Beier, D (editor) (2012). Two-Component Systems in Bacteria. . ISBN .
- Requena, JM (editor) (2012). Stress Response in Microbiology. . ISBN .
- Chu D, Zabet NR, Mitavskiy B; Zabet; Mitavskiy (April 2009). Models of transcription factor binding: sensitivity of activation functions to model assumptions. J. Theor. Biol. 257 (3): 419—29. doi:10.1016/j.jtbi.2008.11.026. PMID 19121637.
- Kauffman, Stuart (1993). The Origins of Order. ISBN .
- Kauffman SA (1969). Metabolic stability and epigenesis in randomly constructed genetic nets (PDF). Journal of Theoretical Biology. 22 (3): 437—467. doi:10.1016/0022-5193(69)90015-0. PMID 5803332.[недоступне посилання з 01.01.2017]
- Lovrics A, Gao Y, Juhász B, Bock I, Byrne HM, Dinnyés A, Kovács KA (November 2014). . PLOS ONE. 9 (11): 11430. doi:10.1371/journal.pone.0111430. PMC 4232242. PMID 25398016. Архів оригіналу за 3 жовтня 2017. Процитовано 10 червня 2022.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Vohradsky J (September 2001). Neural model of the genetic network. J. Biol. Chem. 276 (39): 36168—73. doi:10.1074/jbc.M104391200. PMID 11395518.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()[недоступне посилання] - Geard N, Wiles J; Wiles (2005). A gene network model for developing cell lineages. Artif. Life. 11 (3): 249—67. doi:10.1162/1064546054407202. PMID 16053570.
- Schilstra MJ, Bolouri H (2 січня 2002). . Biocomputation group, University of Hertfordshire. Архів оригіналу за 13 жовтня 2007. Процитовано 11 січня 2017.
- Knabe JF, Nehaniv CL, Schilstra MJ, Quick T (2006). Evolving Biological Clocks using Genetic Regulatory Networks. Proceedings of the Artificial Life X Conference (Alife 10). MIT Press. с. 15—21.
- Knabe JF, Nehaniv CL, Schilstra MJ (2006). Evolutionary Robustness of Differentiation in Genetic Regulatory Networks. Proceedings of the 7th German Workshop on Artificial Life 2006 (GWAL-7). Berlin: Akademische Verlagsgesellschaft Aka. с. 75—84.
- Knabe JF, Schilstra MJ, Nehaniv CL (2008). (PDF). Artificial Life XI: Proceedings of the Eleventh International Conference on the Simulation and Synthesis of Living Systems. MIT Press. Архів оригіналу (PDF) за 11 червня 2016. Процитовано 11 січня 2017.
- Elowitz MB, Levine AJ, Siggia ED, Swain PS; Levine; Siggia; Swain (August 2002). Stochastic gene expression in a single cell. Science. 297 (5584): 1183—6. doi:10.1126/science.1070919. PMID 12183631.
- Blake WJ, KAErn M, Cantor CR, Collins JJ; Kaern; Cantor; Collins (April 2003). (PDF). Nature. 422 (6932): 633—7. doi:10.1038/nature01546. PMID 12687005. Архів оригіналу (PDF) за 10 червня 2012. Процитовано 9 квітня 2019.
- Arkin A, Ross J, McAdams HH; Ross; McAdams (August 1998). Stochastic kinetic analysis of developmental pathway bifurcation in phage lambda-infected Escherichia coli cells. Genetics. 149 (4): 1633—48. PMC 1460268. PMID 9691025.
- Raser JM, O'Shea EK; O'Shea (September 2005). Noise in Gene Expression: Origins, Consequences, and Control. Science. 309 (5743): 2010—3. doi:10.1126/science.1105891. PMC 1360161. PMID 16179466.
- Elowitz MB, Leibler S; Leibler (January 2000). A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators. Nature. 403 (6767): 335—8. doi:10.1038/35002125. PMID 10659856.
- Gardner TS, Cantor CR, Collins JJ; Cantor; Collins (January 2000). Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli. Nature. 403 (6767): 339—42. doi:10.1038/35002131. PMID 10659857.
- Gillespie DT (1976). A general method for numerically simulating the stochastic time evolution of coupled chemical reactions. J. Comput. Phys. 22 (4): 403—34. doi:10.1016/0021-9991(76)90041-3.
- Roussel MR, Zhu R; Zhu (November 2006). Validation of an algorithm for delay stochastic simulation of transcription and translation in prokaryotic gene expression. Phys Biol. 3 (4): 274—84. doi:10.1088/1478-3975/3/4/005. PMID 17200603.
- Ribeiro A, Zhu R, Kauffman SA; Zhu; Kauffman (November 2006). A general modeling strategy for gene regulatory networks with stochastic dynamics. J. Comput. Biol. 13 (9): 1630—9. doi:10.1089/cmb.2006.13.1630. PMID 17147485.
- Zabet NR, Chu DF; Chu (June 2010). . Journal of the Royal Society Interface. 7 (47): 945—954. doi:10.1098/rsif.2009.0474. PMC 2871807. PMID 20007173. Архів оригіналу за 13 січня 2017. Процитовано 11 січня 2017.
- Chu DF, Zabet NR, Hone ANW; Zabet; Hone (May–Jun 2011). . BioSystems. 104 (2–3): 99—108. doi:10.1016/j.biosystems.2011.01.006. PMID 21256918. Архів оригіналу за 20 липня 2017. Процитовано 11 січня 2017.
- Zabet NR (September 2011). . Journal of Theoretical Biology. 248 (1): 82—91. doi:10.1016/j.jtbi.2011.06.021. PMID 21723295. Архів оригіналу за 20 липня 2017. Процитовано 11 січня 2017.
- Ribeiro AS, Lloyd-Price J; Lloyd-Price (March 2007). SGN Sim, a stochastic genetic networks simulator. Bioinformatics. 23 (6): 777—9. doi:10.1093/bioinformatics/btm004. PMID 17267430. Архів оригіналу за 15 квітня 2013. Процитовано 11 січня 2017.
- Kaznessis YN (2007). . BMC Syst Biol. 1: 47. doi:10.1186/1752-0509-1-47. PMC 2194732. PMID 17986347. Архів оригіналу за 24 вересня 2015. Процитовано 11 січня 2017.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - . Columbia University Center for Multiscale Analysis Genomic and Cellular Networks (MAGNet). Архів оригіналу за 2 березня 2017. Процитовано 11 січня 2017.
- Gustafsson M, Hörnquist M; Hörnquist (2010). . PLoS ONE. 5 (2): e9134. doi:10.1371/journal.pone.0009134. PMC 2821917. PMID 20169069. Архів оригіналу за 11 серпня 2014. Процитовано 11 січня 2017.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Smith MR, Clement M, Martinez T, Snell Q (2010). (PDF). Proceedings of the 7th Biotechnology and Bioinformatics Symposium (BIOT 2010). с. 67—69. Архів оригіналу (PDF) за 12 серпня 2011. Процитовано 11 січня 2017.
Джерела
- Bolouri, Hamid [en] (2001). Computational modeling of genetic and biochemical networks. Cambridge, Mass: MIT Press. ISBN .
- Kauffman SA (1969). «Metabolic stability and epigenesis in randomly constructed genetic nets». [en] 22: 434–67.
Посилання
- Plant Transcription Factor Database and Plant Transcriptional Regulation Data and Analysis Platform [ 13 травня 2020 у Wayback Machine.]
- Open source web service for GRN analysis [ 3 листопада 2011 у Wayback Machine.]
- BIB: Yeast Biological Interaction Browser [ 30 вересня 2011 у Wayback Machine.]
- Graphical Gaussian models for genome data [ 30 вересня 2011 у Wayback Machine.] — Inference of gene association networks with GGMs
- — regularly updated, contains hundreds of links to papers from bioinformatics, statistics, machine learning.
- BIOREL is a web-based resource for quantitative estimation of the gene network bias in relation to available database information about gene activity/function/properties/associations/interactio.
- Evolving Biological Clocks using Genetic Regulatory Networks [ 30 вересня 2011 у Wayback Machine.] — Information page with model source code and Java applet.
- Tutorial: Genetic Algorithms and their Application to the Artificial Evolution of Genetic Regulatory Networks [ 20 жовтня 2011 у Wayback Machine.]
- BEN: a web-based resource for exploring the connections between genes, diseases, and other biomedical entities [ 11 жовтня 2010 у Wayback Machine.]
- Global protein-protein interaction and gene regulation network of Arabidopsis thaliana [ 16 березня 2016 у Wayback Machine.]
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Genna regulyatorna merezha GRM ce nabir molekulyarnih regulyatoriv sho vzayemodiyut odin z odnim a takozh z inshimi rechovinami v klitini ta keruyut rivnem gena ekspresiyi matrichnoyi ribonukleyinovoyi kisloti mRNK ta bilkiv Ce vidigraye vazhlivu rol v morfogenezi stvorenni strukturoyu tila yaka v svoyu chergu ye osnovnoyu evolyucijnoyu biologiyeyu rozvitku Struktura gennoyi regulyatornoyi merezhiKeruvannya gennoyu regulyatornoyu merezheyu Regulyatorami mozhut buti dezoksiribonukleyinova kislota DNK RNK bilki ta yih ob yednannya Vzayemodiya mozhe buti yak pryamoyu tak i nepryamoyu cherez rozshifrovanu RNK abo bilki Vzagali kozhna molekula mRNK namagayetsya stvoriti konkretnij bilok abo nabir bilkiv U deyakih vipadkah cej bilok bude strukturnim ta bude nakopichuvatisya na klitinnij membrani abo vseredini klitini shob nadati jomu specifichni strukturni vlastivosti V inshih vipadkah bilok bude yavlyati soboyu ferment tobto mikro mashinu sho katalizuye pevni reakciyu taki yak nespravnist dzherela zhivlennya abo toksin Deyaki bilki sluzhat lishe dlya aktivaciyi inshih geniv i ce ye faktori transkripciyi sho vidigrayut osnovnu rol v regulyatornih merezhah abo kaskadah Shlyahom zv yazuvannya z promotornoyu oblastyu na pochatku inshih geniv voni yih aktivuyut iniciyuyuchi viroblennya inshogo bilka i tak dali Deyaki faktori transkripciyi galmuyut peretvorennya V odnoklitinnih organizmah regulyatorna merezha reaguye na zovnishnye seredovishe optimizuyuchi klitinu v danij moment chasu dlya vizhivannya v comu seredovishi Takim chinom klitini drizhdzhiv opinyayuchis v cukrovomu rozchini aktivuyut geni shob zrobiti fermenti yaki obroblyayut cukor do alkogolyu Cej proces yakij mi pov yazuyemo z vinorobstvom ce te sho robit drizhdzhovu zhivoyu dayuchi yij energiyu dlya rozmnozhennya sho pri normalnih obstavinah bude spriyati pidvishennyu yiyi perspektivi vizhivannya U bagatoklitinnih tvarin takij samij princip vikoristovuyetsya dlya obslugovuvannya kaskadnogo genu ta kontrolyu formi tila Shorazu koli klitina dilitsya na dvi taki zh klitini mayuchi takij samij genom voni mozhut riznitisya lishe genami sho mayut vidnoshennya do sintezu bilkiv Inodi samopidtrimuyetsya petlya zvorotnogo zv yazku sho garantuye sho klitina zberigaye svoyu identichnist i peredaye yiyi Mensh zrozumilim ye mehanizm za dopomogoyu yakogo epigenetika modifikaciyi hromatinu mozhe zabezpechiti klitinnu pam yat shlyahom blokuvannya abo dozvolom transkripciyi Golovnoyu osoblivistyu bagatoklitinnih tvarin ye vikoristannya gradiyentu morfogenu sho faktichno zabezpechuye sistemu viznachennya miscya roztashuvannya sho povidomlyaye klitini de v organizmi lyudini vona znahoditsya i yakogo rodu klitinoyu yij stati Gen yakij vklyuchenij v odnu klitinu mozhe zrobiti produkt yakij zalishaye klitku i difunduye cherez susidni klitini pronikayuchi v nih i vklyuchayuchi geni tilki todi koli voni prisutni vishe pevnogo porogovogo rivnya Ci klitini takim chinom indukovani v novu cil i mozhut navit generuvati inshi morfogeni sho generuyut zvorotnij signal do vihidnoyi klitini Dovshi vidstani morfogeni mozhut vikoristovuvati dlya aktivnogo procesu signalnoyi transdukciyi Taka signalizaciya kontrolyuye embrionalnij rozvitok pobudovu en z nulya cherez ryad poslidovnih krokiv Voni takozh kontrolyuyut i pidtrimuyut dorosli tila cherez procesi zvorotnogo zv yazku a vtrata takogo zvorotnogo zv yazku cherez mutaciyi mozhe buti vidpovidalna za proliferaciyu klitin yaka rozglyadayetsya v takomu zahvoryuvanni yak zloyakisna puhlina Paralelno z cim procesom pobudovi strukturi kaskadnij gen aktivuye geni sho stvoryuyut strukturni bilki sho nadayut kozhnij klitini fizichni vlastivosti yakih voni potrebuyut Zagalni uyavlennyaNa odnomu rivni biologichni klitini mozhna rozglyadati yak chastkovo zmishani mishki biologichnih himichnih rechovin v obgovorenni GRM ci himichni rechovini v osnovnomu ye mRNK i bilkami sho vinikayut z ekspresiyi geniv Ci mRNK i bilki vzayemodiyut odin z odnim z riznim stupenem specifichnosti Deyaki difunduyut navkolo klitini Inshi zv yazuyutsya z klitinnimi membranami ta vzayemodiyut z molekulami Prote inshi prohodyat kriz klitinni membrani ta stayut poserednikami dlya dovgih signaliv do inshih klitin v bagatoklitinnih organizmah Ci molekuli i yih vzayemodiyi vhodyat do skladu regulyatornoyi merezhi geniv Priklad regulyatornoyi merezhi Vuzlami ciyeyi merezhi ye bilki sho vidpovidayut yih mRNK i bilkam bilkovim kompleksam Vuzli sho lezhat uzdovzh vertikalnih linij pov yazani z navkolishnim seredovishem klitin v toj chas yak inshi vilno plavayut i mozhut difunduvati Mayutsya na uvazi geni poslidovnosti DNK sho transkribuyutsya v mRNK bilki Rebra mizh vuzlami predstavlyayut soboyu okremi molekulyarni reakciyi bilok bilok i bilok mRNK za dopomogoyu yakih produkti odnogo gena vplivayut na inshogo hocha vidsutnist eksperimentalno otrimanoyi informaciyi chasto maye na uvazi sho deyaki reakciyi ne modelyuyutsya na takomu tonkomu rivni detalno Ci vzayemodiyi mozhut buti induktivnimi zi zbilshennyam koncentraciyi odnogo veduchogo do zbilshennya inshogo abo ingibitornimi zi zbilshennyam odniyeyi providnoyi do zmenshennya inshogo Ryad reber vkazuye na lancyuzhok takih zalezhnostej z periodom vidpovidnih petel zvorotnogo zv yazku Merezheva struktura yavlyaye soboyu abstrakciyu dinamiki himichnoyi sistemi sho opisuye riznomanittya form v yakih odna rechovina vplivaye na vsi inshi z yakimi vona kontaktuye Na praktici taki GRM vivodyatsya z biologichnoyi literaturi po danij sistemi i yavlyayut soboyu kvintesenciyeyu kolektivnogo znannya pro mnozhinu sumizhnih biohimichnih reakcij Geni mozhna rozglyadati yak vuzli merezh z vhidnimi bilkami takimi yak faktori transkripciyi i vihidnimi sho pokazuyut riven ekspresiyi gena Vuzol takozh mozhe rozglyadatisya yak funkciya sho mozhe buti otrimana shlyahom ob yednannya osnovnih funkcij na vhodah v bulevij merezhi opisanoyi nizhche ci bulevi funkciyi yak pravilo I ABO NI Ci funkciyi buli interpretovani yak vid vikonannya obrobki informaciyi v klitci sho viznachaye povedinku stilnikovogo zv yazku Osnovnimi drajverami v klitinah ye koncentraciyi deyakih bilkiv yaki viznachayut yak prostorove misce roztashuvannya vseredini klitini abo tkanini i timchasovi klitinnogo ciklu abo stadiyi rozvitku koordinati oseredku yak svogo rodu klitinna pam yat U gennij merezhi tilki pochinayut rozumiti i ce nastupnij krok dlya biologiyi yakij polyagaye v tomu shob sprobuvati vivesti funkciyi dlya kozhnogo gennogo vuzla shob zrozumiti povedinku sistemi vishogo rivnya skladnosti vid gena signalnogo shlyahu do klitini abo tkanini Matematichni modeli GRM buli rozrobleni shob zahopiti povedinku modelovanoyi sistemi a v deyakih vipadkah sformulyuvati peredbachennya sho pidtverdzhuyutsya eksperimentalnimi sposterezhennyami U deyakih inshih vipadkah modeli doveli sho mozhut zrobiti novi peredbachennya yaki mozhut buti perevireni eksperimentalno takim chinom proponuyutsya novi pidhodi do analizu eksperimentu yaki inodi ne budut vrahovuvatisya pri rozrobci protokolu eksperimentalnoyi laboratoriyi Najbilsh poshirenij metod modelyuvannya peredbachaye vikoristannya zvichajnih diferencialnih rivnyan DR Buli vikoristani kilka inshih perspektivnih metodiv modelyuvannya v tomu chisli logichnih merezh merezh Petri Bajyesovski merezhi grafichni Gaussovski modeli stohastichnist i en Z inshogo boku metodi buli zaproponovani dlya stvorennya modelej GRM sho najkrashe opisuyut nabir sposterezhen chasovih ryadiv Ostannim chasom bulo pokazano sho signal ChIP seq modifikaciyi gistoniv bilsh korelovanij z urahuvannyam transkripcijnih faktoriv motiviv promouteriv v porivnyanni z rivnem RNK Otzhe peredbachayetsya sho timchasovi ryadi modifikaciyi gistoniv ChIP seq mozhut zabezpechiti bilsh nadijnu inferenciyu GRM v porivnyanni z metodami zasnovanimi na rivni ekspresiyi Budova ta rozvitokGlobalni harakteristiki Zazvichaj vvazhayut sho GRM skladayetsya z dekilkoh visokozv yazanih vuzliv ta velikoyi kilkosti slabo pov yazanih vershin vkladenih v iyerarhichnu bezmasshtabnu topologichnu merezhu Ce uzgodzhuyetsya z tim sho bilshist geniv obmezhena plejotropiyeyu i diye v ramkah regulyatornih moduliv Vvazhayut sho cya struktura rozvivayetsya perevazhno za rahunok prikriplennya duplikacijnih geniv do bilsh visokosv yaznih geniv Ostanni doslidzhennya pokazali sho zazvichaj prirodnij vidbir jde na korist merezh z ridkisnim zv yazkom Isnuyut dva osnovni sposobi zavdyaki yakim merezha mozhe evolyucionisti obidva z yakih mozhut vidbuvatisya odnochasno Pershij merezheva topologiya mozhe buti zminena shlyahom dodavannya abo vidnimannya vershin geniv abo chastin merezhi moduliv sho mozhut buti virazheni v riznih kontekstah Horoshim prikladom ye Hippo signalnij shlyah drozofili Signalnij shlyah Hippo kontrolyuye mitotichne zrostannya i postmiotichni klitinni diferenciyuvannya Ostannim chasom bulo viyavleno sho merezha signalnogo shlyahu Hippo diye v zalezhnosti vid cih dvoh funkcij sho v svoyu chergu zminyuyut povedinku signalnogo shlyahu Hippo Ce govorit pro te sho signalnij shlyah Hippo pracyuye yak zberigayuchij regulyatornij modul yakij mozhe buti vikoristanij dlya dekilkoh funkcij v zalezhnosti vid situaciyi Takim chinom zmina topologiyi merezhi mozhe dozvoliti zberigati modul dlya obslugovuvannya dekilkoh funkcij i zminiti kincevij rezultat merezhi Drugij sposib merezhi mozhe rozvivatisya za rahunok zmini sil vzayemodiyi mizh vuzlami napriklad yak silno transkripcijnij faktor mozhe zv yazuvatisya z cis regulyatornim elementom Bulo pokazano sho taka zmina micnosti merezhevoyi periferiyi lezhit v osnovi variacij vulv v zalezhnosti vid vidu sho obumovlyuye formuvannya cherv yakiv en Lokalni harakteristiki GRM maye veliku kilkist pevnih povtoryuvanih pidmerezh sho nazivayutsya en Merezhevi motivi mozhna rozglyadati yak povtoryuvanni topologichni modeli rozpodileni veliki merezhi na neveliki bloki Poperednij analiz pokazav kilka tipiv motiviv yaki z yavlyalisya chastishe v GRM nizh v vipadkovo zgenerovanih merezhah Yak priklad odin takij motiv nazivayetsya pryamoyu podacheyu petli sho skladayetsya z troh vuzliv Cej motiv ye najbilsh poshirenim sered vsih mozhlivih motiviv skladenih z troh vuzliv Bulo zaproponovano sliduvati konvergentnij evolyuciyi zbagachenih motiviv pripuskayuchi sho voni ye optimalnimi konstrukciyami dlya deyakih cilej regulyuvannya Napriklad modelyuvannya pokazuye sho pryama podacha petli zdatna koordinuvati zmini v vuzli A z tochki zoru koncentraciyi i aktivnosti i dinamiki ekspresiyi vuzla S stvoryuyutsya rizni povedinki Sistema utilizaciyi galaktozi kishkovoyi palichki mistit poperedzhuvalnu petlyu sho priskoryuye aktivaciyu vikoristannya galaktozi operona galETK ta potencijno polegshuye metabolichnij perehid do galaktozi koli glyukoza visnazhena Viperedzhayuchij cikl u vikoristannya arabinozi sistemoyu kishkova palichka zatrimuye aktivaciyu arabinoza katabolizmu operona i transporteriv potencijno unikaye nepotribnogo metabolichnogo perehodu cherez timchasovi zmini vgoru za techiyeyu signalnih shlyahiv Takim samim chinom v signalnomu shlyahu Wnt z shporkovoyu zhaboyu poperedzhuvalna petlya diye yak detektor skladnih zmin sho vidpovidayut kratnij zmini a ne absolyutnij v rivni beta katenin potencijno zbilshuyuchi stijkist do kolivan v beta katenin rivni Sliduyuchi gipotezi konvergentnoyi evolyuciyi zbagachennya pryamoyi podachi petli bude adaptaciya dlya shvidkogo reaguvannya na shumovij opir Nedavnye doslidzhennya pokazalo sho drizhdzhi virosheni v umovah rozvinenih mutacij postijnoyi glyukozi v glyukozi signalnih shlyahiv i regulyaciyi shlyahu zrostannya piddayutsya regulyatornim komponentam sho reaguyut na zmini navkolishnogo seredovisha i seredovishe neobov yazkovo maye buti postijnim Z inshogo boku deyaki doslidniki pripustili sho zbagachennya merezhevih motiviv ne ye adaptivnim Inshimi slovami GRM mozhut rozvivatisya v podibni strukturi bez specifichnogo vidboru na zaproponovanij povedinci vvedennya vivedennya Pidtrimka ciyeyi gipotezi chasto vihodit z teoretichnogo modelyuvannya Napriklad kolivannya v rozmayiti motiviv pryamoyi podachi petel v modeli yaka imituye evolyuciyu GRM vipadkove pereformuvannya vuzliv mozhe svidchiti pro te sho zbagachennya enkrimentu pryamoyi podachi petel ye pobichnim efektom evolyuciyi V inshij modeli evolyuciyi GRM vidnoshennya chastot duplikaciyi geniv i stirannya gena pokazali velikij vpliv na topologiyi merezh deyaki vidnosini prizvodyat do zrostannya pryamoyi podachi petel i stvorennya merezh sho pokazuyut osoblivosti iyerarhichnoyi shkali vilnih merezh Bakterialni regulyatorni merezhiRegulyatorni merezhi dozvolyayut bakteriyi pristosuvatisya majzhe do kozhnoyi ekologichnoyi nishi na zemli Merezha vzayemodij mizh riznimi tipami molekul vklyuchayuchi DNK RNK bilkiv i metabolitiv vikoristovuyetsya bakteriyami dlya dosyagnennya regulyaciyi ekspresiyi geniv Osnovna funkciya regulyatornih merezh u bakterij ce kontrol reaguvannya na zmini navkolishnogo seredovisha napriklad stanu harchuvannya i navantazhennya na navkolishnye seredovishe Skladna organizaciya merezh dozvolyaye mikroorganizmam koordinuvati i integruvati bagato ekologichnih signaliv ModelyuvannyaPoyednannya zvichajnih diferencialnih rivnyan Zvichajna spilna model takoyi merezhi z velikoyu kilkistyu pov yazanih zvichajnih diferencialnih rivnyan DU abo stohastichnih DU sho opisuyut kinetiku reakciyi skladovih chastin Pripustimo sho nasha regulyatorna merezha maye N displaystyle N vuzliv i nehaj S1 t S2 t SN t displaystyle S 1 t S 2 t ldots S N t predstavlyayut koncentraciyi vidpovidnih rechovin N displaystyle N v moment chasu t displaystyle t Todi timchasova evolyuciya sistemi mozhe buti opisana nablizheno dSjdt fj S1 S2 SN displaystyle frac dS j dt f j left S 1 S 2 ldots S N right De funkciyi fj displaystyle f j virazhayut zalezhnist Sj displaystyle S j vid koncentracij inshih rechovin prisutnih v klitci Funkciyi fj displaystyle f j v kincevomu rahunku otrimuyutsya z osnovnih principiv himichnoyi kinetiki abo prostih viraziv otrimanih napriklad z fermentativnoyi kinetiki Mihaelisa Menten Otzhe funkcionalni formi fj displaystyle f j zazvichaj vibirayutsya u viglyadi polinomiv nizkogo poryadku abo rivnyannya Gilla yaki sluguyut anzacom dlya realnoyi molekulyarnoyi dinamiki Taki modeli potim vivchayutsya za dopomogoyu dinamichnoyi sistemi Sistemo specifichna informaciya yak konstanti shvidkosti himichnoyi reakciyi i chutlivosti koduyutsya yak postijni parametri Virishuyuchi dlya neruhomoyi tochki sistemi dSjdt 0 displaystyle frac dS j dt 0 dlya vsih j displaystyle j otrimuyemo mozhlivo dekilka profil koncentraciyi bilkiv i mRNK yaki teoretichno stijki hocha i ne obov yazkovo stijki Takim chinom stacionarni stani disipativnih sistem kinetichnih rivnyan vidpovidayut potencijnim tipam klitin i oscilyuyuchih rishen navedenogo vishe rivnyannya prirodnih ciklichnih tipiv klitin Matematichnu stabilnist cih atraktoriv zazvichaj mozhna oharakterizuvati znakom vishih pohidnih v kritichnih tochkah a potim vidpovidnistyu biohimichnoyi stabilnosti profilyu koncentraciyi Kritichni tochki i bifurkaciyi v rivnyannyah vidpovidayut kritichnim tochkam oseredkiv v yakih mali stani abo parametri oburennya mozhut peremikati sistemu mizh odnim z dekilkoh stijkih diferencijovanih dolej Trayektoriyi vidpovidayut rozgortannyu biologichnih shlyahiv i perehidnim rivnyannyam dlya korotkostrokovih biologichnih podij Logichni merezhi U nastupnomu prikladi pokazano yak logichna merezha mozhe modelyuvati GRM razom z gennimi produktami i rechovinami z navkolishnogo seredovisha yaki vplivayut na nih Styuart Kaufman buv odnim z pershih biologiv hto vikoristovuvav metaforu logichnih merezh dlya modelyuvannya GRM Kozhen gen kozhen vhid i kozhen vihid predstavlenij vuzlom v oriyentovanomu grafi v yakomu ye strilka vid odnogo vuzla do inshogo isnuye todi i tilki todi koli isnuye prichinno naslidkovij zv yazok mizh cimi dvoma vuzlami Kozhen vuzol v grafi mozhe znahoditisya v odnomu z dvoh staniv uvimkneno abo vimkneno Za otrimannya gena uvimkneno vidpovidaye gen ekspresuvannya dlya vhodiv i vihodiv vimkneno vidpovidaye prisutnist rechovini Chas rozglyadayetsya diskretno Na kozhnomu kroci novij stan vuzla ye logichnoyu funkciyeyu poperednih staniv vuzliv zi strilkami sho vkazuyut na nogo Spravedlivist modeli mozhe buti perevirena shlyahom porivnyannya rezultativ modelyuvannya z danimi sposterezhen chasovih ryadiv Chastkova perevirka logichnoyi modeli merezhi takozh mozhe vihoditi z testuvannya peredbachennya isnuvannya she nevidomogo regulyatornogo zv yazku mizh dvoma specifichnimi faktorami transkripciyi kozhni z yakih ye vuzlami modeli Bezperervni merezhi Bezperervni merezhevi modeli GRM ye prodovzhennyam logichnih merezh opisanih vishe Vuzli do sih pir predstavlyayut geni i zv yazki mizh nimi regulyatornih vpliviv na ekspresiyu geniv Geni v biologichnih sistemah vidobrazhayutsya bezperervnim diapazonom rivnii aktivnosti i bulo dovedeno sho z vikoristannyam bezperervnogo podannya zahoplyuyetsya kilka vlastivostej geniv regulyatornih merezh yakih nemaye v logichnij modeli Formalno bilshist z cih pidhodiv shozha na shtuchni nejronni merezhi vhodi vuzla pidsumovuyutsya i rezultat sluguye vhidnimi danimi dlya funkciyi sigmopodibnoyi oblasti ale bilki dijsno chasto kontrolyuyut ekspresiyu geniv sinergetichnim tobto nelinijnim sposobom Tim ne mensh u danij chas isnuye bezperervna model merezhi sho dozvolyaye ugrupovati vhodi vuzla takim chinom realizuyuchi inshij riven regulyuvannya Cya model blizhche do rekurentnoyi nejronnoyi merezhi bilsh visokogo poryadku Ta zh model bula vikoristana dlya imituvannya evolyuciyi diferenciaciyi klitin i navit bagatoklitinnogo morfogenezu Stohastichni genni merezhi Ostanni eksperimentalni rezultati pokazali sho ekspresiya gena ye vipadkovim procesom Takim chinom bagato avtoriv na danij chas vikoristovuyut imovirnisnij formalizm Roboti po odnij ekspresiyi geniv i malih sintetichnih gennih merezh taki yak genetichnij tumbler Tim Gardner i Dzhim Kollinz predstavili dodatkovi eksperimentalni dani po fenotipichnij minlivosti i stohastichnomu harakteru ekspresiyi geniv Pershi versiyi stohastichnih modelej ekspresiyi geniv sho brali uchast tilki v mittyevih reakciyah i upravlyalisya za dopomogoyu algoritmu Gillespi Tak yak deyaki procesi taki yak transkripciyi geniv vklyuchayut v sebe bagato reakcij i ne mozhut buti pravilno zmodelovani yak mittyevi reakciyi na odnij stadiyi bulo zaproponovano zmodelyuvati ci reakciyi yak odin krok mnozhinnih zapiznilih reakcij z tim shob vrahuvati chas neobhidnij dlya ves proces bude zavershennya Zvidsi buv zaproponovanij nabir reakcij sho dozvolyaye generuvati GRM Potim voni zmodelyuvali z vikoristannyam modifikovanoyi versiyi algoritmu Gillespi yakij mozhe imituvati kilka reakcij z zatrimkoyu za chasom himichnih reakcij v yakih kozhen z produktiv zabezpechuye zatrimku za chasom yakij viznachaye koli vin bude vipushenij v sistemi yak gotovij produkt Napriklad osnovna transkripciyi gena mozhe buti predstavlena nastupnoyu odnokrokovoyu reakciyeyu RNAP Proi ki basProi ti1 RBSi ti1 RNAP ti2 displaystyle text RNAP text Pro i overset k i bas longrightarrow text Pro i tau i 1 text RBS i tau i 1 text RNAP tau i 2 Krim togo tam kompromis mizh shumom v ekspresiyi geniv shvidkistyu z yakoyu geni mozhut peremikatisya i metabolichnimi vitratami sho pov yazani z yih funkcionuvannyam Bilsh konkretno dlya bud yakogo zadanogo rivnya metabolizmu vartosti isnuye optimalnij kompromis mizh shumom i shvidkistyu obrobki danih i zbilshennya metabolichnoyi vartosti prizvodit do polipshennya shvidkosti shumu kompromisiv U nedavnij roboti zaproponovanij imitator SGNSim Stohastichnih gennih merezh Simulator sho mozhut modelyuvati GRM de transkripciyi i translyaciyi modelyuyutsya z zatrimkoyu za chasom podij i yih dinamika privoditsya v ruh za dopomogoyu algoritmu stohastichnogo modelyuvannya ta v zmozi mati spravu z dekilkoma zatrimkami za chasom podij Zatrimki po chasu mozhna zrobiti z dekilkoh rozpodiliv i shvidkostej reakcij vid skladnih funkcij abo vid fizichnih parametriv SGNSim mozhe generuvati ansambli GRM v mezhah naboru zadanih koristuvachem parametriv takih yak topologiya Vin takozh mozhe buti vikoristanij dlya modelyuvannya konkretnih GRM i sistemi himichnih reakcij Genetichni zburennya taki yak gen stirannya gen nadekspresiyeyu vstavki zsuvu ramki mutaciyi mozhut takozh buti zmodelovani GRM stvoryuyetsya z grafa z neobhidnoyu topologiyi nakladayuchi vhidni stupeni ta vihidni stupeni rozpodiliv Aktivnist gena promotora vplivaye na produkti ekspresiyi geniv sho diyut yak vhidni signali u viglyadi monomeriv abo ob yednani v multimeri i vstanovleni v roli pryamoyi abo nepryamoyi Potim kozhen pryamij vhid priznachenij na roztashuvannya operatoru i rizni faktori transkripciyi mozhut buti dozvoleni chi ni shob konkuruvati za take zh roztashuvannya v toj chas yak nepryami vihodi navedeni na cili I nareshti funkciya prisvoyuyetsya kozhnomu genu sho viznachaye reakciyu gena na kombinaciyu chinnikiv transkripciyi stanu promotora Peredavalni funkciyi tobto geni sho vidpovidayut na kombinaciyu vhidnih signaliv mozhut buti vidneseni do kozhnoyi kombinaciyi stanu promotora yak hotilosya b V inshij nedavnij roboti buli rozrobleni velikomasshtabni modeli gennih regulyatornih merezh akcent buv na sintetichnih biologichnih dodatkah Cya model biomolekulyarnih vzayemodij vikoristovuvalasya dlya modelyuvannya v transkripciyi translyaciyi regulyuvannya ta indukciyi GRM spryamovuyuchi konstrukciyu sintetichnih sistem Inshi robotiOdna z inshih robot bula zoseredzhena na prognozuvanni rivniv ekspresiyi geniv u GRM Pidhodi yaki vikoristovuyutsya dlya modelyuvannya GRM buli obmezheni shob yih mozhna bulo interpretuvati v sprosheni varianti merezhi Napriklad logichni merezhi buli vikoristani cherez yih prostotu i zdatnist obroblyati dani ale ye vtrati danih z binarnim predstavlennyam geniv Krim togo shtuchni nejronni merezhi mozhut buti opusheni cherez interpretaciyu ta vikoristovuvati prihovani prosharki takim chinom sho voni vtratyat zdatnist modelyuvati vishi korelyaciyi poryadku v danih Vikoristovuyuchi model yaka ne vimushena interpretuvatisya mozhna otrimati bilsh tochnu model Mozhlivist peredbachennya ekspresiyi geniv daye mozhlivist bilsh tochno doslidzhuvati yak narkotiki vplivayut na sistemu geniv a takozh dlya viyavlennya yaki geni vzayemopov yazani v procesi Ce bula zaohochuvalna mriya yaka spriyala konkurenciyi za najkrashi algoritmi prognozuvannya Deyaki inshi nedavni doslidzhennya vikoristovuvali shtuchni nejronni merezhi z prihovanim prosharkom Div takozhOperon Sistemna biologiyaPrimitki Young Lab Arhiv originalu za 9 lyutogo 2012 Procitovano 31 grudnya 2016 Davidson E Levin M Levin April 2005 Proc Natl Acad Sci U S A 102 14 4935 doi 10 1073 pnas 0502024102 PMC 556010 PMID 15809445 Arhiv originalu za 21 bereznya 2008 Procitovano 31 grudnya 2016 Florian Leitner Martin Krallinger Sushil Tripathi Martin Kuiper Astrid Laegreid and Alfonso Valencia Mining cis Regulatory Transcription Networks from Literature Proceedings of BioLINK Special Interest Group 5 12 ISBM ECCB 2013 Vibhor Kumar Masafumi Muratani Nirmala Arul Rayan Petra Kraus Thomas Lufkin Huck Hui Ng and Shyam Prabhakar Uniform optimal signal processing of mapped deep sequencing data Nature biotechnology 2013 Barabasi A Oltvai Z N 2004 Network biology understanding the cells functional organization Nature Reviews Genetics 5 2 101 113 doi 10 1038 nrg1272 PMID 14735121 Wagner G P J Zhang 2011 The pleiotropic structure of the genotype phenotype map the evolvability of complex organisms Nature Review Genetics 12 204 213 doi 10 1038 nrg2949 Robert D Leclerc August 2008 Molecular Systems Biology 4 1 213 doi 10 1038 msb 2008 52 PMC 2538912 PMID 18682703 Arhiv originalu za 14 lipnya 2017 Procitovano 11 sichnya 2017 Jukam Xie D B Rister J Terrell D Charlton Perkins M Pistillo D Gebelein B Desplan C Cook T ta in 2013 Opposite feedbacks in the Hippo pathway for growth control and neural fate Science 342 211 219 doi 10 1126 science 1238016 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Yavne vikoristannya ta in u first9 dovidka Hoyos E Kim K Milloz J Barkoulas M Penigault J Munro E Felix M 2011 Quantitative variation in autocrine signaling and pathway crosstalk in the Caenorhabditis vulva network Current Biology 21 7 527 538 doi 10 1016 j cub 2011 02 040 PMID 21458263 Shen Orr Shai S Milo Ron Mangan Shmoolik Alon Uri 1 travnya 2002 Nature Genetics 31 1 64 68 doi 10 1038 ng881 ISSN 1061 4036 PMID 11967538 Arhiv originalu za 21 sichnya 2017 Procitovano 11 sichnya 2017 Lee Tong Ihn Rinaldi Nicola J Robert Francois Odom Duncan T Bar Joseph Ziv Gerber Georg K Hannett Nancy M Harbison Christopher T Thompson Craig M 25 zhovtnya 2002 Transcriptional Regulatory Networks in Saccharomyces cerevisiae Science 298 5594 799 804 doi 10 1126 science 1075090 ISSN 0036 8075 PMID 12399584 Boyle Alan P Araya Carlos L Brdlik Cathleen Cayting Philip Cheng Chao Cheng Yong Gardner Kathryn Hillier LaDeana W Janette Judith 28 serpnya 2014 Nature 512 7515 453 456 doi 10 1038 nature13668 ISSN 0028 0836 PMC 4336544 PMID 25164757 Arhiv originalu za 10 grudnya 2016 Procitovano 11 sichnya 2017 Conant Gavin C Wagner Andreas 1 sichnya 2003 Convergent evolution of gene circuits Nature Genetics 34 3 264 6 doi 10 1038 ng1181 PMID 12819781 Mangan S Alon U 14 zhovtnya 2003 Proceedings of the National Academy of Sciences 100 21 11980 11985 doi 10 1073 pnas 2133841100 ISSN 0027 8424 PMC 218699 PMID 14530388 Arhiv originalu za 12 grudnya 2018 Procitovano 11 sichnya 2017 Goentoro Lea Shoval Oren Kirschner Marc W Alon Uri 12 listopada 2009 The Incoherent Feedforward Loop Can Provide Fold Change Detection in Gene Regulation Molecular Cell 36 5 894 899 doi 10 1016 j molcel 2009 11 018 ISSN 1097 2765 PMC 2896310 PMID 20005851 Mangan S Itzkovitz S Zaslaver A Alon U 10 bereznya 2006 Journal of Molecular Biology 356 5 1073 1081 doi 10 1016 j jmb 2005 12 003 PMID 16406067 Arhiv originalu za 20 lipnya 2017 Procitovano 11 sichnya 2017 Mangan S Zaslaver A Alon U 21 listopada 2003 Journal of Molecular Biology 334 2 197 204 doi 10 1016 j jmb 2003 09 049 PMID 14607112 Arhiv originalu za 20 lipnya 2017 Procitovano 11 sichnya 2017 Goentoro Lea Kirschner Marc W 12 listopada 2009 Evidence that Fold Change and Not Absolute Level of b Catenin Dictates Wnt Signaling Molecular Cell 36 5 872 884 doi 10 1016 j molcel 2009 11 017 ISSN 1097 2765 PMC 2921914 PMID 20005849 Kvitek Daniel J Sherlock Gavin 21 listopada 2013 Whole Genome Whole Population Sequencing Reveals That Loss of Signaling Networks Is the Major Adaptive Strategy in a Constant Environment PLoS Genet 9 11 e1003972 doi 10 1371 journal pgen 1003972 PMC 3836717 PMID 24278038 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Lynch Michael 1 sichnya 2007 The evolution of genetic networks by non adaptive processes Nature Reviews Genetics 8 10 803 813 doi 10 1038 nrg2192 Cordero Otto X Hogeweg Paulien 1 zhovtnya 2006 Feed Forward Loop Circuits as a Side Effect of Genome Evolution Molecular Biology and Evolution 23 10 1931 1936 doi 10 1093 molbev msl060 ISSN 0737 4038 PMID 16840361 Filloux AAM editor 2012 Bacterial Regulatory Networks ISBN 978 1 908230 03 4 Gross R Beier D editor 2012 Two Component Systems in Bacteria ISBN 978 1 908230 08 9 Requena JM editor 2012 Stress Response in Microbiology ISBN 978 1 908230 04 1 Chu D Zabet NR Mitavskiy B Zabet Mitavskiy April 2009 Models of transcription factor binding sensitivity of activation functions to model assumptions J Theor Biol 257 3 419 29 doi 10 1016 j jtbi 2008 11 026 PMID 19121637 Kauffman Stuart 1993 The Origins of Order ISBN 0 19 505811 9 Kauffman SA 1969 Metabolic stability and epigenesis in randomly constructed genetic nets PDF Journal of Theoretical Biology 22 3 437 467 doi 10 1016 0022 5193 69 90015 0 PMID 5803332 nedostupne posilannya z 01 01 2017 Lovrics A Gao Y Juhasz B Bock I Byrne HM Dinnyes A Kovacs KA November 2014 PLOS ONE 9 11 11430 doi 10 1371 journal pone 0111430 PMC 4232242 PMID 25398016 Arhiv originalu za 3 zhovtnya 2017 Procitovano 10 chervnya 2022 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Vohradsky J September 2001 Neural model of the genetic network J Biol Chem 276 39 36168 73 doi 10 1074 jbc M104391200 PMID 11395518 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya nedostupne posilannya Geard N Wiles J Wiles 2005 A gene network model for developing cell lineages Artif Life 11 3 249 67 doi 10 1162 1064546054407202 PMID 16053570 Schilstra MJ Bolouri H 2 sichnya 2002 Biocomputation group University of Hertfordshire Arhiv originalu za 13 zhovtnya 2007 Procitovano 11 sichnya 2017 Knabe JF Nehaniv CL Schilstra MJ Quick T 2006 Evolving Biological Clocks using Genetic Regulatory Networks Proceedings of the Artificial Life X Conference Alife 10 MIT Press s 15 21 Knabe JF Nehaniv CL Schilstra MJ 2006 Evolutionary Robustness of Differentiation in Genetic Regulatory Networks Proceedings of the 7th German Workshop on Artificial Life 2006 GWAL 7 Berlin Akademische Verlagsgesellschaft Aka s 75 84 Knabe JF Schilstra MJ Nehaniv CL 2008 PDF Artificial Life XI Proceedings of the Eleventh International Conference on the Simulation and Synthesis of Living Systems MIT Press Arhiv originalu PDF za 11 chervnya 2016 Procitovano 11 sichnya 2017 Elowitz MB Levine AJ Siggia ED Swain PS Levine Siggia Swain August 2002 Stochastic gene expression in a single cell Science 297 5584 1183 6 doi 10 1126 science 1070919 PMID 12183631 Blake WJ KAErn M Cantor CR Collins JJ Kaern Cantor Collins April 2003 PDF Nature 422 6932 633 7 doi 10 1038 nature01546 PMID 12687005 Arhiv originalu PDF za 10 chervnya 2012 Procitovano 9 kvitnya 2019 Arkin A Ross J McAdams HH Ross McAdams August 1998 Stochastic kinetic analysis of developmental pathway bifurcation in phage lambda infected Escherichia coli cells Genetics 149 4 1633 48 PMC 1460268 PMID 9691025 Raser JM O Shea EK O Shea September 2005 Noise in Gene Expression Origins Consequences and Control Science 309 5743 2010 3 doi 10 1126 science 1105891 PMC 1360161 PMID 16179466 Elowitz MB Leibler S Leibler January 2000 A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators Nature 403 6767 335 8 doi 10 1038 35002125 PMID 10659856 Gardner TS Cantor CR Collins JJ Cantor Collins January 2000 Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli Nature 403 6767 339 42 doi 10 1038 35002131 PMID 10659857 Gillespie DT 1976 A general method for numerically simulating the stochastic time evolution of coupled chemical reactions J Comput Phys 22 4 403 34 doi 10 1016 0021 9991 76 90041 3 Roussel MR Zhu R Zhu November 2006 Validation of an algorithm for delay stochastic simulation of transcription and translation in prokaryotic gene expression Phys Biol 3 4 274 84 doi 10 1088 1478 3975 3 4 005 PMID 17200603 Ribeiro A Zhu R Kauffman SA Zhu Kauffman November 2006 A general modeling strategy for gene regulatory networks with stochastic dynamics J Comput Biol 13 9 1630 9 doi 10 1089 cmb 2006 13 1630 PMID 17147485 Zabet NR Chu DF Chu June 2010 Journal of the Royal Society Interface 7 47 945 954 doi 10 1098 rsif 2009 0474 PMC 2871807 PMID 20007173 Arhiv originalu za 13 sichnya 2017 Procitovano 11 sichnya 2017 Chu DF Zabet NR Hone ANW Zabet Hone May Jun 2011 BioSystems 104 2 3 99 108 doi 10 1016 j biosystems 2011 01 006 PMID 21256918 Arhiv originalu za 20 lipnya 2017 Procitovano 11 sichnya 2017 Zabet NR September 2011 Journal of Theoretical Biology 248 1 82 91 doi 10 1016 j jtbi 2011 06 021 PMID 21723295 Arhiv originalu za 20 lipnya 2017 Procitovano 11 sichnya 2017 Ribeiro AS Lloyd Price J Lloyd Price March 2007 SGN Sim a stochastic genetic networks simulator Bioinformatics 23 6 777 9 doi 10 1093 bioinformatics btm004 PMID 17267430 Arhiv originalu za 15 kvitnya 2013 Procitovano 11 sichnya 2017 Kaznessis YN 2007 BMC Syst Biol 1 47 doi 10 1186 1752 0509 1 47 PMC 2194732 PMID 17986347 Arhiv originalu za 24 veresnya 2015 Procitovano 11 sichnya 2017 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Columbia University Center for Multiscale Analysis Genomic and Cellular Networks MAGNet Arhiv originalu za 2 bereznya 2017 Procitovano 11 sichnya 2017 Gustafsson M Hornquist M Hornquist 2010 PLoS ONE 5 2 e9134 doi 10 1371 journal pone 0009134 PMC 2821917 PMID 20169069 Arhiv originalu za 11 serpnya 2014 Procitovano 11 sichnya 2017 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Smith MR Clement M Martinez T Snell Q 2010 PDF Proceedings of the 7th Biotechnology and Bioinformatics Symposium BIOT 2010 s 67 69 Arhiv originalu PDF za 12 serpnya 2011 Procitovano 11 sichnya 2017 DzherelaBolouri Hamid en 2001 Computational modeling of genetic and biochemical networks Cambridge Mass MIT Press ISBN Kauffman SA 1969 Metabolic stability and epigenesis in randomly constructed genetic nets en 22 434 67 PosilannyaPlant Transcription Factor Database and Plant Transcriptional Regulation Data and Analysis Platform 13 travnya 2020 u Wayback Machine Open source web service for GRN analysis 3 listopada 2011 u Wayback Machine BIB Yeast Biological Interaction Browser 30 veresnya 2011 u Wayback Machine Graphical Gaussian models for genome data 30 veresnya 2011 u Wayback Machine Inference of gene association networks with GGMs regularly updated contains hundreds of links to papers from bioinformatics statistics machine learning BIOREL is a web based resource for quantitative estimation of the gene network bias in relation to available database information about gene activity function properties associations interactio Evolving Biological Clocks using Genetic Regulatory Networks 30 veresnya 2011 u Wayback Machine Information page with model source code and Java applet Tutorial Genetic Algorithms and their Application to the Artificial Evolution of Genetic Regulatory Networks 20 zhovtnya 2011 u Wayback Machine BEN a web based resource for exploring the connections between genes diseases and other biomedical entities 11 zhovtnya 2010 u Wayback Machine Global protein protein interaction and gene regulation network of Arabidopsis thaliana 16 bereznya 2016 u Wayback Machine