Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Металопротеази англ Metaloproteinase це клас ферментів які використовують зв язані з білком іони металів і скоординовуют

Металопротеїнази

Металопротеїнази

Металопротеази (англ. Metaloproteinase) — це клас ферментів, які використовують зв’язані з білком іони металів і скоординовують молекулу води для каталізації приєднання води до . Протеази необхідні для виживання всіх живих істот і кодуються близько 2% генів у всіх організмів. Вони є виключно важливою групою ферментів у біології, медичних дослідженнях і біотехнологіях. Наразі класифіковано понад 50 родин металопротеаз. Вони беруть участь у загоєнні ран, ангіогенезі та метастазуванні пухлинних клітин.

Peptidase_M48
Ідентифікатори
Символ Peptidase_M48
Pfam PF01435
Pfam clan CL0126
IPR001915
M48
394
4aw6
317
Доступні структури білків:
Pfam  

structures / ECOD

 
PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj
structure summary

У випадку металопротеаз металом, який найчастіше зустрічається, є цинк. Проте використовуються також марганець, кобальт і залізо. Іон металу координується з білком лігандами амінокислот. Відомими металевими лігандами є гістидин (His), глутамін (Glu), (Asp) або лізин (Lys).

Класифікація

В даний час їх часто називають протеазами, протеїназами і пептидазами, взаємозамінними способами. Існує два способи класифікації металопротеаз:

Металоекзопептидази розщеплюють одну або кілька амінокислот від N- або C-кінця поліпептиду, тоді як ендопротеази діють на поліпептидний ланцюг зсередини.

Амінопептидази та карбоксипептидази діють на N- та C-кінець поліпептиду відповідно, зазвичай відщеплюючи одну амінокислоту за раз, але деякі здатні видаляти дві (дипептидилпептидази) або три (трипептидилпептидази) амінокислоти одночасно. Ці ферменти часто класифікують відповідно до їх загального типу механізму, коли стає доступною структурна/функціональна інформація.

У металопротеаз металом, який найчастіше зустрічається, є цинк. Однак марганець, кобальт і залізо також спостерігаються в окремих випадках. Протеази часто називають відповідно до певного фізіологічного субстрату, який вони гідролізують. Наприклад, ангіотензин-перетворювальний фермент (АПФ-І) — це металопротеаза цинку, яка відщеплює С-кінцевий від ангіотензину І з утворенням потужного вазопресору, октапептиду, ангіотензину ІІ, і інактивує брадикінін шляхом послідовного видалення двох дипептидів з його С-кінця. Роль цього ферменту в контролі артеріального тиску та водно-сольового обміну була виявлена шляхом використання потужних інгібіторів його дії. Його також визначають як цинкдипептидилкарбоксипептидазу. Фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-альфа) - це цитокін, який індукує захисні запальні реакції та вбиває пухлинні клітини. Розчинний TNF-альфа вивільняється з мембранозв’язаного попередника за допомогою мембранно-закріпленої протеїнази, ідентифікованої як мультидоменна металопротеїназа і називається TNF-альфа-перетворюючим ферментом (TACE). Цей фермент також називають дезінтегриноподібним і металопротеїназним (ADAMS). Часто така класифікація на основі субстрату вимагає дуже загального терміну, коли специфічність субстрату відома лише в загальних термінах, наприклад, матрична металопротеїназа (ММР).

Механізм дії

У цих ферментах двовалентний катіон, як правило, цинк, активує молекулу води. Іон металу утримується на місці амінокислотними лігандами, зазвичай трьома. Відомими металевими лігандами є гістидин, глутамат, аспартат або лізин, і для каталізу необхідний принаймні один інший залишок, який може відігравати електрофільну роль. З відомих металопротеаз приблизно половина містить сайт HEXXH, який, як показали кристалографічні дослідження, є частиною зв’язування металу.  Сайт НЕХХНє відносно поширеним, але його можна чіткіше визначити для металопротеаз як «abXHEbbHbc», де «a» найчастіше є валіном або треоніном і є частиною субсайту S1 у термолізині та неприлізині, «b» — незаряджений залишок, а « c- гідрофобний залишок.  Пролін ніколи не зустрічається в цьому місці, можливо тому, що він порушить спіральну структуру, прийняту цим мотивом у металопротеазах.

Металом, який міститься в більшості металопротеаз, є цинк. Таким чином, функція цих ферментів пов’язана з хімічним складом цинку, який є досить різноманітним. Він має чудово адаптовану координаційну сферу, яка дозволяє вміщувати широкий діапазон координаційних чисел і геометрій при формуванні комплексів. Якщо цинк зберігає позитивний заряд після лігування з бічними ланцюгами білка, він може діяти як кислота Льюїса в каталізі. Якщо зв’язана з цинком вода перетворюється на гідроксид, центр цинку може діяти як основа або нуклеофіл у каталізі. У цьому сенсі каталітичні центри цинку є амфотерними. Окислювально-відновні властивості сусідніх перехідних металів є основною причиною їх швидкості обміну лігандів, амфотерних властивостей і координаційної геометрії. Оскільки цинк не має властивостей окислення/ відновлення, таким чином забезпечуючи стабільні види іонів металу в біологічному середовищі, чий окисно-відновний потенціал постійно змінюється. Зараз існує близько шести десятків рентгенівських дифракційних та ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) структур окремих металопротеаз.

ADAMS металопротеїнази

ADAM є трансмембранними білками, які беруть участь у протеолізі та клітинній адгезії. Було ідентифіковано 40 генів сімейства, з яких 21 вважається функціональним у людини. Основними субстратами для протеаз є ектодомени інших трансмембранних білків. Ці субстрати включають форми-попередники факторів росту, цитокіни, рецептори факторів росту, рецептори цитокінів і кілька різних типів молекул адгезії. Незважаючи на те, що змінена експресія специфічних ADAM пов’язана з різними захворюваннями, їх найкраще задокументована роль полягає у формуванні та прогресуванні раку.

ADAM експресуються у множинних сплайс-формах. Наприклад, ADAM22, ADAM29 і ADAM30 мають дві-три форми, які відрізняються довжиною своїх цитоплазматичних хвостів. В інших випадках альтернативний сплайсинг виробляє білки з помітно іншою активністю. Наприклад, ADAM12 має дві форми сплайсингу: одна, яка називається L, виробляє мембранно-зв’язаний білок, інша, яка називається S, розходиться трохи вище трансмембранного домену, що призводить до більш короткої форми, яка виділяється з клітини. Недавні дослідження показують, що ADAM12-S має функціональну активність розщеплення білка IGFBP-3 та IGFBP-5. Оскільки ADAM12 надмірно експресується під час вагітності, можливо, ADAM12-S відповідає за збільшення кількості IGF у крові під час вагітності через протеоліз IGFBP. Альтернативний сплайсинг ADAM28 дає ізоформи з різними моделями субклітинної локалізації та тканинної експресії. Мишачий ADAM28 може мати три форми: дві більші, які, за прогнозами, кодують білки, закріплені на мембрані та експресуються в придатку яєчка та легенях, а також меншу, яка кодує секретований білок із специфічною для яєчка експресією. Тим часом ADAM28 людини має дві форми. У цьому випадку секретована форма переважно експресується в селезінці, тоді як пов’язана з мембраною форма є специфічною для лімфатичних вузлів.

Доведено також, що ADAM відіграють роль у виникненні раку, включаючи ADAM9, ADAM10, ADAM12, ADAM15 і ADAM17. Два з ADAM, тобто ADAM10 і 17 сприяють прогресуванню раку шляхом вивільнення лігандів HER/EGFR. Вивільнені ліганди активують передачу сигналів HER/EGFR, що завершується збільшенням клітинної проліферації, міграції та виживання. Відповідно до причинної ролі в раку, кілька ADAM з’являються як потенційні біомаркери раку для допомоги в діагностиці раку та прогнозуванні результату для пацієнта. Крім того, було показано, що ряд селективних інгібіторів ADAM, особливо проти ADAM10 і ADAM17, мають протиракову дію.

Матриксні металопротеїнази

Матричні металопротеїнази (ММР), також відомі як матриксини, належать до групи цинкзалежних білків, які, як вважають, відіграють центральну роль у розпаді позаклітинного матриксу. Колаген, еластин, желатин і казеїн є основними компонентами, які розщеплюються MMP. Розпад цих компонентів важливий для багатьох фізіологічних процесів, таких як ембріональний розвиток, морфогенез, розмноження, резорбція та ремоделювання тканин. ММП також беруть участь у таких патологічних процесах, як артрит, рак, серцево-судинні та неврологічні захворювання. Експресія генів матриксину транскрипційно регулюється цитокінами, факторами росту, гормонами, клітинною трансформацією та рядом інших клітинних медіаторів. У людей 16 представників цієї родини були ідентифіковані шляхом клонування та секвенування. Ці протеїнази пов’язані ядром загальних доменних структур і їхнім зв’язком із сімейством інгібіторів протеїназ, які називаються тканинними інгібіторами металопротеїназ (TIMP). Чотири члени сімейства TIMP були клоновані та секвеновані в організмі людини, і вони інгібують MMP шляхом утворення міцних нековалентних асоціацій з активним сайтом MMP. MMP полегшують інвазію пухлинних клітин і метастазування принаймні трьома різними механізмами.

Нещодавно було показано, що ММР-3, ММР-7, ММР-9 і ММР-12 можуть генерувати ангіостатин з плазміногену, що вказує на те, що їх експресія в навколопухлинній області може фактично обмежувати ангіогенез і, таким чином, пригнічувати ріст пухлини та вторгнення.

Інгібування металопротеази

Інгібування можна здійснити одним із трьох способів: (1)витіснення води інгібітором, який зв’язується з металом (2) видалити метал або (3) зв’язати комплекс гідроксиду металу з каталітичним металом і залишком активного центру. Інгібітори розроблені так, щоб мати як структурну специфічність для активного центру, так і бойову головку, яка буде зв’язуватися з каталітичним металом. Специфічність включена по обидві сторони ліганду, що зв'язує метал. Популярними боєголовками є гідроксамати, тіолати та фосфорильні групи як хелатні ліганди. Групи карбоксиалкілу та фосфінової кислоти використовуються як перехідний стан або тетраедричні проміжні імітатори.Також повинна бути можливість пригнічувати протеази цинку шляхом видалення металу. Це часто не дуже специфічно, і багато звичайних хелаторів, таких як етилендіамінтетраоцтова кислота (EDTA), неефективні. Однак Д-пеніциламін, препарат, який використовується для лікування хвороби Вільсона та ревматоїдного артриту, як було показано, каталізує вивільнення цинку з CPDA. У присутності іншого хелатора-акцептора, такого як EDTA або фізіологічного хелатора, тіонеїн (апо-металлотіонеїн), гальмування досить потужне. З фізіологічної точки зору такий механізм інгібування був би по суті незворотним, враховуючи низькі рівні вільного цинку, які, як вважають, присутні в організмі.

(TIMP) є білками природного походження, які спеціально інгібують матриксні металопротеїнази, таким чином підтримуючи баланс між руйнуванням і утворенням матриксу. Дисбаланс між MMP та пов’язаними TIMP може відігравати значну роль в інвазивному фенотипі злоякісних пухлин. Було показано, що TIMP-1 пригнічують індукований пухлиною ангіогенез в експериментальних системах. TIMP, ймовірно, непридатні для фармакологічного застосування через їх короткий період напіввиведення in vivo. (BB-94) і (BB-2516) є синтетичними, низькомолекулярні інгібітори ММР. Вони мають структуру, що імітує колаген, що полегшує хелатування іонів цинку в активному центрі MMP. Ці сполуки сильно та специфічно пригнічують ММП. був першим синтетичним інгібітором MMP, дослідженим на людях із пізніми злоякісними новоутвореннями, але його корисність була обмежена надзвичайно поганою розчинністю у воді, що вимагало внутрішньоочеревинного введення препарату у вигляді емульсії миючого засобу. Марімастат відноситься до другого покоління інгібіторів MMP. На відміну від батиматуса, маримастат доступний перорально. Обидва ці агенти зараз проходять випробування I/II фази в США, Європі та Канаді.

Список літератури

  1. Rawlings ND, Barrett AJ (1995). Evolutionary families of metallopeptidases. Methods in Enzymology. Vol. 248. pp. 183–228. doi:10.1016/0076-6879(95)48015-3. ISBN 978-0-12-182149-4. PMID 7674922
  2. Raeeszadeh-Sarmazdeh M, Do LD, Hritz BG. Metalloproteinases and Their Inhibitors: Potential for the Development of New Therapeutics. Cells. 2020 May 25;9(5):1313. doi: 10.3390/cells9051313. PMID 32466129; PMCID: PMC7290391.
  3. Giebeler N, Zigrino P. A Disintegrin and Metalloprotease (ADAM): Historical Overview of Their Functions. Toxins (Basel). 2016 Apr 23;8(4):122. doi: 10.3390/toxins8040122. PMID 27120619; PMCID: PMC4848645.
  4. Duffy, M.J., Mullooly, M., O'Donovan, N. et al. The ADAMs family of proteases: new biomarkers and therapeutic targets for cancer?. Clin Proteom 8, 9 (2011). https://doi.org/10.1186/1559-0275-8-9
  5. Woessner, J. F. (1998). The metalloproteinase family. Matrix metalloproteinases, 1..
  6. Wojtowicz-Praga, Slawomir M., Robert B. Dickson, and Michael J. Hawkins. "Matrix metalloproteinase inhibitors." Investigational new drugs 15.1 (1997): 61-75
  7. Baker, A. H., Edwards, D. R., & Murphy, G. (2002). Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities. Journal of cell science, 115(19), 3719-3727.

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Metaloproteazi angl Metaloproteinase ce klas fermentiv yaki vikoristovuyut zv yazani z bilkom ioni metaliv i skoordinovuyut molekulu vodi dlya katalizaciyi priyednannya vodi do Proteazi neobhidni dlya vizhivannya vsih zhivih istot i koduyutsya blizko 2 geniv u vsih organizmiv Voni ye viklyuchno vazhlivoyu grupoyu fermentiv u biologiyi medichnih doslidzhennyah i biotehnologiyah Narazi klasifikovano ponad 50 rodin metaloproteaz Voni berut uchast u zagoyenni ran angiogenezi ta metastazuvanni puhlinnih klitin Peptidase M48IdentifikatoriSimvol Peptidase M48Pfam PF01435Pfam clan CL0126IPR001915M483944aw6317Dostupni strukturi bilkiv Pfam structures ECOD PDB RCSB PDB PDBe PDBjstructure summary U vipadku metaloproteaz metalom yakij najchastishe zustrichayetsya ye cink Prote vikoristovuyutsya takozh marganec kobalt i zalizo Ion metalu koordinuyetsya z bilkom ligandami aminokislot Vidomimi metalevimi ligandami ye gistidin His glutamin Glu Asp abo lizin Lys KlasifikaciyaV danij chas yih chasto nazivayut proteazami proteyinazami i peptidazami vzayemozaminnimi sposobami Isnuye dva sposobi klasifikaciyi metaloproteaz Metaloekzopeptidazi rozsheplyuyut odnu abo kilka aminokislot vid N abo C kincya polipeptidu todi yak endoproteazi diyut na polipeptidnij lancyug zseredini Aminopeptidazi ta karboksipeptidazi diyut na N ta C kinec polipeptidu vidpovidno zazvichaj vidsheplyuyuchi odnu aminokislotu za raz ale deyaki zdatni vidalyati dvi dipeptidilpeptidazi abo tri tripeptidilpeptidazi aminokisloti odnochasno Ci fermenti chasto klasifikuyut vidpovidno do yih zagalnogo tipu mehanizmu koli staye dostupnoyu strukturna funkcionalna informaciya U metaloproteaz metalom yakij najchastishe zustrichayetsya ye cink Odnak marganec kobalt i zalizo takozh sposterigayutsya v okremih vipadkah Proteazi chasto nazivayut vidpovidno do pevnogo fiziologichnogo substratu yakij voni gidrolizuyut Napriklad angiotenzin peretvoryuvalnij ferment APF I ce metaloproteaza cinku yaka vidsheplyuye S kincevij vid angiotenzinu I z utvorennyam potuzhnogo vazopresoru oktapeptidu angiotenzinu II i inaktivuye bradikinin shlyahom poslidovnogo vidalennya dvoh dipeptidiv z jogo S kincya Rol cogo fermentu v kontroli arterialnogo tisku ta vodno solovogo obminu bula viyavlena shlyahom vikoristannya potuzhnih ingibitoriv jogo diyi Jogo takozh viznachayut yak cinkdipeptidilkarboksipeptidazu Faktor nekrozu puhlini alfa TNF alfa ce citokin yakij indukuye zahisni zapalni reakciyi ta vbivaye puhlinni klitini Rozchinnij TNF alfa vivilnyayetsya z membranozv yazanogo poperednika za dopomogoyu membranno zakriplenoyi proteyinazi identifikovanoyi yak multidomenna metaloproteyinaza i nazivayetsya TNF alfa peretvoryuyuchim fermentom TACE Cej ferment takozh nazivayut dezintegrinopodibnim i metaloproteyinaznim ADAMS Chasto taka klasifikaciya na osnovi substratu vimagaye duzhe zagalnogo terminu koli specifichnist substratu vidoma lishe v zagalnih terminah napriklad matrichna metaloproteyinaza MMR Mehanizm diyiU cih fermentah dvovalentnij kation yak pravilo cink aktivuye molekulu vodi Ion metalu utrimuyetsya na misci aminokislotnimi ligandami zazvichaj troma Vidomimi metalevimi ligandami ye gistidin glutamat aspartat abo lizin i dlya katalizu neobhidnij prinajmni odin inshij zalishok yakij mozhe vidigravati elektrofilnu rol Z vidomih metaloproteaz priblizno polovina mistit sajt HEXXH yakij yak pokazali kristalografichni doslidzhennya ye chastinoyu zv yazuvannya metalu Sajt NEHHNye vidnosno poshirenim ale jogo mozhna chitkishe viznachiti dlya metaloproteaz yak abXHEbbHbc de a najchastishe ye valinom abo treoninom i ye chastinoyu subsajtu S1 u termolizini ta neprilizini b nezaryadzhenij zalishok a c gidrofobnij zalishok Prolin nikoli ne zustrichayetsya v comu misci mozhlivo tomu sho vin porushit spiralnu strukturu prijnyatu cim motivom u metaloproteazah Metalom yakij mistitsya v bilshosti metaloproteaz ye cink Takim chinom funkciya cih fermentiv pov yazana z himichnim skladom cinku yakij ye dosit riznomanitnim Vin maye chudovo adaptovanu koordinacijnu sferu yaka dozvolyaye vmishuvati shirokij diapazon koordinacijnih chisel i geometrij pri formuvanni kompleksiv Yaksho cink zberigaye pozitivnij zaryad pislya liguvannya z bichnimi lancyugami bilka vin mozhe diyati yak kislota Lyuyisa v katalizi Yaksho zv yazana z cinkom voda peretvoryuyetsya na gidroksid centr cinku mozhe diyati yak osnova abo nukleofil u katalizi U comu sensi katalitichni centri cinku ye amfoternimi Okislyuvalno vidnovni vlastivosti susidnih perehidnih metaliv ye osnovnoyu prichinoyu yih shvidkosti obminu ligandiv amfoternih vlastivostej i koordinacijnoyi geometriyi Oskilki cink ne maye vlastivostej okislennya vidnovlennya takim chinom zabezpechuyuchi stabilni vidi ioniv metalu v biologichnomu seredovishi chij okisno vidnovnij potencial postijno zminyuyetsya Zaraz isnuye blizko shesti desyatkiv rentgenivskih difrakcijnih ta yaderno magnitnogo rezonansu YaMR struktur okremih metaloproteaz ADAMS metaloproteyinaziADAM ye transmembrannimi bilkami yaki berut uchast u proteolizi ta klitinnij adgeziyi Bulo identifikovano 40 geniv simejstva z yakih 21 vvazhayetsya funkcionalnim u lyudini Osnovnimi substratami dlya proteaz ye ektodomeni inshih transmembrannih bilkiv Ci substrati vklyuchayut formi poperedniki faktoriv rostu citokini receptori faktoriv rostu receptori citokiniv i kilka riznih tipiv molekul adgeziyi Nezvazhayuchi na te sho zminena ekspresiya specifichnih ADAM pov yazana z riznimi zahvoryuvannyami yih najkrashe zadokumentovana rol polyagaye u formuvanni ta progresuvanni raku ADAM ekspresuyutsya u mnozhinnih splajs formah Napriklad ADAM22 ADAM29 i ADAM30 mayut dvi tri formi yaki vidriznyayutsya dovzhinoyu svoyih citoplazmatichnih hvostiv V inshih vipadkah alternativnij splajsing viroblyaye bilki z pomitno inshoyu aktivnistyu Napriklad ADAM12 maye dvi formi splajsingu odna yaka nazivayetsya L viroblyaye membranno zv yazanij bilok insha yaka nazivayetsya S rozhoditsya trohi vishe transmembrannogo domenu sho prizvodit do bilsh korotkoyi formi yaka vidilyayetsya z klitini Nedavni doslidzhennya pokazuyut sho ADAM12 S maye funkcionalnu aktivnist rozsheplennya bilka IGFBP 3 ta IGFBP 5 Oskilki ADAM12 nadmirno ekspresuyetsya pid chas vagitnosti mozhlivo ADAM12 S vidpovidaye za zbilshennya kilkosti IGF u krovi pid chas vagitnosti cherez proteoliz IGFBP Alternativnij splajsing ADAM28 daye izoformi z riznimi modelyami subklitinnoyi lokalizaciyi ta tkaninnoyi ekspresiyi Mishachij ADAM28 mozhe mati tri formi dvi bilshi yaki za prognozami koduyut bilki zakripleni na membrani ta ekspresuyutsya v pridatku yayechka ta legenyah a takozh menshu yaka koduye sekretovanij bilok iz specifichnoyu dlya yayechka ekspresiyeyu Tim chasom ADAM28 lyudini maye dvi formi U comu vipadku sekretovana forma perevazhno ekspresuyetsya v selezinci todi yak pov yazana z membranoyu forma ye specifichnoyu dlya limfatichnih vuzliv Dovedeno takozh sho ADAM vidigrayut rol u viniknenni raku vklyuchayuchi ADAM9 ADAM10 ADAM12 ADAM15 i ADAM17 Dva z ADAM tobto ADAM10 i 17 spriyayut progresuvannyu raku shlyahom vivilnennya ligandiv HER EGFR Vivilneni ligandi aktivuyut peredachu signaliv HER EGFR sho zavershuyetsya zbilshennyam klitinnoyi proliferaciyi migraciyi ta vizhivannya Vidpovidno do prichinnoyi roli v raku kilka ADAM z yavlyayutsya yak potencijni biomarkeri raku dlya dopomogi v diagnostici raku ta prognozuvanni rezultatu dlya paciyenta Krim togo bulo pokazano sho ryad selektivnih ingibitoriv ADAM osoblivo proti ADAM10 i ADAM17 mayut protirakovu diyu Matriksni metaloproteyinaziMatrichni metaloproteyinazi MMR takozh vidomi yak matriksini nalezhat do grupi cinkzalezhnih bilkiv yaki yak vvazhayut vidigrayut centralnu rol u rozpadi pozaklitinnogo matriksu Kolagen elastin zhelatin i kazeyin ye osnovnimi komponentami yaki rozsheplyuyutsya MMP Rozpad cih komponentiv vazhlivij dlya bagatoh fiziologichnih procesiv takih yak embrionalnij rozvitok morfogenez rozmnozhennya rezorbciya ta remodelyuvannya tkanin MMP takozh berut uchast u takih patologichnih procesah yak artrit rak sercevo sudinni ta nevrologichni zahvoryuvannya Ekspresiya geniv matriksinu transkripcijno regulyuyetsya citokinami faktorami rostu gormonami klitinnoyu transformaciyeyu ta ryadom inshih klitinnih mediatoriv U lyudej 16 predstavnikiv ciyeyi rodini buli identifikovani shlyahom klonuvannya ta sekvenuvannya Ci proteyinazi pov yazani yadrom zagalnih domennih struktur i yihnim zv yazkom iz simejstvom ingibitoriv proteyinaz yaki nazivayutsya tkaninnimi ingibitorami metaloproteyinaz TIMP Chotiri chleni simejstva TIMP buli klonovani ta sekvenovani v organizmi lyudini i voni ingibuyut MMP shlyahom utvorennya micnih nekovalentnih asociacij z aktivnim sajtom MMP MMP polegshuyut invaziyu puhlinnih klitin i metastazuvannya prinajmni troma riznimi mehanizmami Neshodavno bulo pokazano sho MMR 3 MMR 7 MMR 9 i MMR 12 mozhut generuvati angiostatin z plazminogenu sho vkazuye na te sho yih ekspresiya v navkolopuhlinnij oblasti mozhe faktichno obmezhuvati angiogenez i takim chinom prignichuvati rist puhlini ta vtorgnennya Ingibuvannya metaloproteaziIngibuvannya mozhna zdijsniti odnim iz troh sposobiv 1 vitisnennya vodi ingibitorom yakij zv yazuyetsya z metalom 2 vidaliti metal abo 3 zv yazati kompleks gidroksidu metalu z katalitichnim metalom i zalishkom aktivnogo centru Ingibitori rozrobleni tak shob mati yak strukturnu specifichnist dlya aktivnogo centru tak i bojovu golovku yaka bude zv yazuvatisya z katalitichnim metalom Specifichnist vklyuchena po obidvi storoni ligandu sho zv yazuye metal Populyarnimi boyegolovkami ye gidroksamati tiolati ta fosforilni grupi yak helatni ligandi Grupi karboksialkilu ta fosfinovoyi kisloti vikoristovuyutsya yak perehidnij stan abo tetraedrichni promizhni imitatori Takozh povinna buti mozhlivist prignichuvati proteazi cinku shlyahom vidalennya metalu Ce chasto ne duzhe specifichno i bagato zvichajnih helatoriv takih yak etilendiamintetraoctova kislota EDTA neefektivni Odnak D penicilamin preparat yakij vikoristovuyetsya dlya likuvannya hvorobi Vilsona ta revmatoyidnogo artritu yak bulo pokazano katalizuye vivilnennya cinku z CPDA U prisutnosti inshogo helatora akceptora takogo yak EDTA abo fiziologichnogo helatora tioneyin apo metallotioneyin galmuvannya dosit potuzhne Z fiziologichnoyi tochki zoru takij mehanizm ingibuvannya buv bi po suti nezvorotnim vrahovuyuchi nizki rivni vilnogo cinku yaki yak vvazhayut prisutni v organizmi TIMP ye bilkami prirodnogo pohodzhennya yaki specialno ingibuyut matriksni metaloproteyinazi takim chinom pidtrimuyuchi balans mizh rujnuvannyam i utvorennyam matriksu Disbalans mizh MMP ta pov yazanimi TIMP mozhe vidigravati znachnu rol v invazivnomu fenotipi zloyakisnih puhlin Bulo pokazano sho TIMP 1 prignichuyut indukovanij puhlinoyu angiogenez v eksperimentalnih sistemah TIMP jmovirno nepridatni dlya farmakologichnogo zastosuvannya cherez yih korotkij period napivvivedennya in vivo BB 94 i BB 2516 ye sintetichnimi nizkomolekulyarni ingibitori MMR Voni mayut strukturu sho imituye kolagen sho polegshuye helatuvannya ioniv cinku v aktivnomu centri MMP Ci spoluki silno ta specifichno prignichuyut MMP buv pershim sintetichnim ingibitorom MMP doslidzhenim na lyudyah iz piznimi zloyakisnimi novoutvorennyami ale jogo korisnist bula obmezhena nadzvichajno poganoyu rozchinnistyu u vodi sho vimagalo vnutrishnoocherevinnogo vvedennya preparatu u viglyadi emulsiyi miyuchogo zasobu Marimastat vidnositsya do drugogo pokolinnya ingibitoriv MMP Na vidminu vid batimatusa marimastat dostupnij peroralno Obidva ci agenti zaraz prohodyat viprobuvannya I II fazi v SShA Yevropi ta Kanadi Spisok literaturiRawlings ND Barrett AJ 1995 Evolutionary families of metallopeptidases Methods in Enzymology Vol 248 pp 183 228 doi 10 1016 0076 6879 95 48015 3 ISBN 978 0 12 182149 4 PMID 7674922 Raeeszadeh Sarmazdeh M Do LD Hritz BG Metalloproteinases and Their Inhibitors Potential for the Development of New Therapeutics Cells 2020 May 25 9 5 1313 doi 10 3390 cells9051313 PMID 32466129 PMCID PMC7290391 Giebeler N Zigrino P A Disintegrin and Metalloprotease ADAM Historical Overview of Their Functions Toxins Basel 2016 Apr 23 8 4 122 doi 10 3390 toxins8040122 PMID 27120619 PMCID PMC4848645 Duffy M J Mullooly M O Donovan N et al The ADAMs family of proteases new biomarkers and therapeutic targets for cancer Clin Proteom 8 9 2011 https doi org 10 1186 1559 0275 8 9 Woessner J F 1998 The metalloproteinase family Matrix metalloproteinases 1 Wojtowicz Praga Slawomir M Robert B Dickson and Michael J Hawkins Matrix metalloproteinase inhibitors Investigational new drugs 15 1 1997 61 75 Baker A H Edwards D R amp Murphy G 2002 Metalloproteinase inhibitors biological actions and therapeutic opportunities Journal of cell science 115 19 3719 3727

Дата публікації:
Топ