Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
| Ця стаття не містить . (травень 2017) |
Протеїнкінази, що активуються мітогенами (англ. MAPKs, mitogen activated protein kinases) — група серин/треонінових протеїнкіназ, що активуються у відповідь на різноманітні позаклітинні стимули, які є мітогенами. До таких стимулів належать, зокрема, фактори росту, гормони, цитокіни, стресові чинники. Мітогени здатні ініціювати проліферацію (мітоз) клітин. При цьому окремі процеси, що проходять під час мітозу (міграція специфічних білків, причетних до клітинного поділу, у потрібні ділянки клітини; синтез ДНК; чергування стадій клітинного циклу; ріст клітини) регулюються специфічними генами, і контроль їх експресії здійснюється за участю МАРК-каскадів, що передають сигнал від позаклітинного мітогена всередину клітини. Працюючи за каскадним принципом, МАР-кінази фосфорилюють і активують одна одну в певній послідовності. Хоча дуже активна проліферація клітин є необхідною для росту та розвитку молодих організмів, з віком цей процес частіше асоційований із запаленням; крім того, у старих організмів проліферація легше спричиняє розвиток онкологічних захворювань.
Класифікація МАРК
MAPKs — це збірна група білків, яка містить три родини протеїнкіназ: , / (c-Jun-N-terminal kinase/Stress activated protein kinase, протеїнкіназа, що активується за умов стресу) та (Exracellular signal regulated kinase, кіназа, що регулюється позаклітинними сигналами). У більшості випадків активація протеїнкіназ родини ERK сприяє клітинному виживанню та проліферації, тоді як активація ферментів інших двох родин викликає індукцію апоптозу.
Мішені МАРК
Основними мішенями МАРК є фактори транскрипції. У комбінації з низкою інших сигнальних шляхів МАР-кінази здійснюють фосфорилювання цих факторів, змінюючи їхню активність. При фосфорилюванні транскрипційних факторів МАРК функціонують усередині ядра та фосфорилюють білки, уже зв'язані із ДНК. У той же час, хоча транскрипційні фактори, локалізовані в ядрі, є важливими субстратами МАРК, лише частина активованих у цитоплазмі МАРК транслокується в ядро. Інша частина МАР-кіназ залишається в цитоплазмі, де ці ферменти можуть фосфорилювати латентні транскрипційні фактори, сприяючи їх транслокації в ядро, або ж регулювати експресію генів на посттранскрипційному рівні, використовуючи як субстрати цитоплазматичні білки, що беруть участь у стабілізації мРНК. Крім того, МАР-кінази здатні фосфорилювати ефекторні протеїнкінази, наприклад, протеїнкінази, що активуються МАРК (MAPK-activated protein kinases, MAPKAPs).
Принцип МАРК-каскадів
Загальний МАР-кіназний каскад зазвичай включає трикіназний модуль. Усередині цього модуля МАР-кіназа (МАРК) фосфорилюється і активується кіназою МАРК (MAPK Kinase, МАРКК; інші назви — МКК, МЕК). МАРКК є унікальним ферментом, що фосфорилює МАРК за залишками тирозину і треоніну в консервативній послідовності Thr-Glu-Tyr. МАРКК, у свою чергу, фосфорилюється та активується серин/треоніновою кіназою кінази МАРК (MAPK Kinase Kinase, MAPKKK; інші назви — МККК, МЕКК). Подібні трикомпонентні каскади ПК є еволюційно консервативними в усіх еукаріотів — від дріжджів до людини. [en] активується одним із (, тощо), у той час як MAPK активує транскрипційні фактори (, c-Jun, c-Fos тощо).
Контрольована регуляція МАР-кіназного каскаду включається в клітинну проліферацію та диференціювання, тоді як нерегульована активація може спричиняти онкогенез.
Особливості функціонування ERK-, JNK- й р38-МАРК-каскадів
ERK-каскади
ERK-каскади активуються різними мітогенами шляхами, опосередкованими , або рецепторами. Прикладом транскрипційних факторів, що є мішенями ERK-кіназного каскаду, є NF-kB. Як уже зазначалося, в основному ці ферменти відіграють роль у клітинній проліферації та диференціюванні; останнім часом також показано їх залучення в регуляцію процесів запам'ятовування й навчання. Дисрегуляція ERKs може спричиняти розвиток та онкологічних розладів.
ERK-каскад може активуватися rPTKs (наприклад, інсуліновим рецептором), метаботропними або цитокіновими рецепторами. Активація кінцевої кінази цього каскаду — ERK — передбачає участь мономерного G-білка Ras та серин/треонінової кінази (яка виступає як MAPKKK).
Ras-білки кодуються генами ras (від Rat sarcoma) і представлені одноланцюговими поліпептидами довжиною в 189 амінокислотних залишки, сполученими з плазматичними мембранами клітин ізопреноїдним якорем. Всі вони зв'язують гуанінові нуклеотиди (ГТФ і ГДФ), та всі вони є ГТФазами, що гідролізують ГТФ до ГДФ. У ссавців є три майже ідентичних ras-гени, що кодують білки з молекулярною масою 21 кДа (тому ці білки також відомі під загальною назвою «р21 білки»).
Ген ras є . Пухлинні клітини містять мутантні форми генів ras, які активують численні внутрішньоклітинні Ras-залежні сигнальні системи. Характерний механізм переродження гена ras — точкові мутації (наприклад, за ділянками ДНК, які кодують амінокислотні залишки 12, 61). Утворений при цьому білковий продукт мутованого гена ras надсилає безперервні сигнали з мембрани в ядро.
Активація Ras опосередковується білками родини — факторами обміну гуанінових нуклеотидів. Одним із добре охарактеризованих таких білків є , що в неактивній формі сполучений із білком Grb2. Grb2 (англ. growth-factor-receptor-binding protein, білок, що зв'язується із рецепторами факторів росту) — це адаптерний протеїн, що не має жодної внутрішньої активності і містить SH2-домен, яким може сполучатися із фосфотирозин-умісними білками, зокрема, із IRS, що приєднаний до інсулінового рецептора. Білок Sos локалізований у цитозолі, а комплекс {Sos-Grb2} — біля мембрани, де може взаємодіяти із Ras. Sos стимулює активацію Ras-GTP (цей процес також потребує білків, що стимулюють ГТФазну активність GAPs.
Активований Ras сполучається із N-кінцевим доменом серин/треонінової кінази Raf (яка виступає в ролі MAPKKK у цьому каскаді і, подібно до білка Ras, також є протоонкогеном). Raf фосфорилює кіназу MEK (MAPKK у цьому каскаді). MEK, як вже зазначалося, володіє подвійною специфічністю — може фосфорилювати залишки як треоніну, так і тирозину в консервативній послідовності Thr-Glu-Tyr останньої кінази цього каскаду (ERK, яка є власне MAPK). Фосфорильована ERK надалі залучається в активацію низки транскрипційних факторів, зокрема, NF-kB.
Дисрегуляція ERK-шляху причетна до патогенезу понад 30 % онкологічних захворювань.
p38- та JNK/SAPK-каскади
p38- та JNK/SAPK-каскади часто активуються у відповідь на різноманітні види стресів, дію запальних цитокінів та інші стимули апоптозу. Рецептори для подібних стимулів найчастіше невідомі. Прикладом стресорних тригерів, здатних активувати ці шляхи, можуть бути вінбластин, метилметансульфонат, кадмій, арсеніт натрію, саліцилат натрію, церамід, анізоміцин, тепловий шок, ультрафіолет, гіпероксія, гіперосмолярність, низький рН, пероксид водню, ішемія-реперфузія, деякі фактори росту, наприклад, TNF.
Однією із основних мішеней кінази JNK є транскрипційний фактор с-Jun (що разом із іншою молекулою — с-Fos — створює активний димер, відомий під назвою транскрипційного фактору АР-1); кіназа р38 контролює експресію прозапальних цитокінів. Крім того, обидва ці ферменти здатні фосфорилювати й таким чином модулювати функції низки про- і антиапоптозних білків, наслідком чого стає реалізація програмованої загибелі клітин.
 | Це незавершена стаття про білки. Ви можете проєкту, виправивши або дописавши її. |
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Cya stattya ne mistit posilan na dzherela Vi mozhete dopomogti polipshiti cyu stattyu dodavshi posilannya na nadijni avtoritetni dzherela Material bez dzherel mozhe buti piddano sumnivu ta vilucheno traven 2017 Proteyinkinazi sho aktivuyutsya mitogenami angl MAPKs mitogen activated protein kinases grupa serin treoninovih proteyinkinaz sho aktivuyutsya u vidpovid na riznomanitni pozaklitinni stimuli yaki ye mitogenami Do takih stimuliv nalezhat zokrema faktori rostu gormoni citokini stresovi chinniki Mitogeni zdatni iniciyuvati proliferaciyu mitoz klitin Pri comu okremi procesi sho prohodyat pid chas mitozu migraciya specifichnih bilkiv prichetnih do klitinnogo podilu u potribni dilyanki klitini sintez DNK cherguvannya stadij klitinnogo ciklu rist klitini regulyuyutsya specifichnimi genami i kontrol yih ekspresiyi zdijsnyuyetsya za uchastyu MARK kaskadiv sho peredayut signal vid pozaklitinnogo mitogena vseredinu klitini Pracyuyuchi za kaskadnim principom MAR kinazi fosforilyuyut i aktivuyut odna odnu v pevnij poslidovnosti Hocha duzhe aktivna proliferaciya klitin ye neobhidnoyu dlya rostu ta rozvitku molodih organizmiv z vikom cej proces chastishe asocijovanij iz zapalennyam krim togo u starih organizmiv proliferaciya legshe sprichinyaye rozvitok onkologichnih zahvoryuvan Klasifikaciya MARKMAPKs ce zbirna grupa bilkiv yaka mistit tri rodini proteyinkinaz c Jun N terminal kinase Stress activated protein kinase proteyinkinaza sho aktivuyetsya za umov stresu ta Exracellular signal regulated kinase kinaza sho regulyuyetsya pozaklitinnimi signalami U bilshosti vipadkiv aktivaciya proteyinkinaz rodini ERK spriyaye klitinnomu vizhivannyu ta proliferaciyi todi yak aktivaciya fermentiv inshih dvoh rodin viklikaye indukciyu apoptozu Misheni MARKOsnovnimi mishenyami MARK ye faktori transkripciyi U kombinaciyi z nizkoyu inshih signalnih shlyahiv MAR kinazi zdijsnyuyut fosforilyuvannya cih faktoriv zminyuyuchi yihnyu aktivnist Pri fosforilyuvanni transkripcijnih faktoriv MARK funkcionuyut useredini yadra ta fosforilyuyut bilki uzhe zv yazani iz DNK U toj zhe chas hocha transkripcijni faktori lokalizovani v yadri ye vazhlivimi substratami MARK lishe chastina aktivovanih u citoplazmi MARK translokuyetsya v yadro Insha chastina MAR kinaz zalishayetsya v citoplazmi de ci fermenti mozhut fosforilyuvati latentni transkripcijni faktori spriyayuchi yih translokaciyi v yadro abo zh regulyuvati ekspresiyu geniv na posttranskripcijnomu rivni vikoristovuyuchi yak substrati citoplazmatichni bilki sho berut uchast u stabilizaciyi mRNK Krim togo MAR kinazi zdatni fosforilyuvati efektorni proteyinkinazi napriklad proteyinkinazi sho aktivuyutsya MARK MAPK activated protein kinases MAPKAPs Princip MARK kaskadivZagalnij MAR kinaznij kaskad zazvichaj vklyuchaye trikinaznij modul Useredini cogo modulya MAR kinaza MARK fosforilyuyetsya i aktivuyetsya kinazoyu MARK MAPK Kinase MARKK inshi nazvi MKK MEK MARKK ye unikalnim fermentom sho fosforilyuye MARK za zalishkami tirozinu i treoninu v konservativnij poslidovnosti Thr Glu Tyr MARKK u svoyu chergu fosforilyuyetsya ta aktivuyetsya serin treoninovoyu kinazoyu kinazi MARK MAPK Kinase Kinase MAPKKK inshi nazvi MKKK MEKK Podibni trikomponentni kaskadi PK ye evolyucijno konservativnimi v usih eukariotiv vid drizhdzhiv do lyudini en aktivuyetsya odnim iz tosho u toj chas yak MAPK aktivuye transkripcijni faktori c Jun c Fos tosho Kontrolovana regulyaciya MAR kinaznogo kaskadu vklyuchayetsya v klitinnu proliferaciyu ta diferenciyuvannya todi yak neregulovana aktivaciya mozhe sprichinyati onkogenez Osoblivosti funkcionuvannya ERK JNK j r38 MARK kaskadivERK kaskadi ERK kaskadi aktivuyutsya riznimi mitogenami shlyahami oposeredkovanimi abo receptorami Prikladom transkripcijnih faktoriv sho ye mishenyami ERK kinaznogo kaskadu ye NF kB Yak uzhe zaznachalosya v osnovnomu ci fermenti vidigrayut rol u klitinnij proliferaciyi ta diferenciyuvanni ostannim chasom takozh pokazano yih zaluchennya v regulyaciyu procesiv zapam yatovuvannya j navchannya Disregulyaciya ERKs mozhe sprichinyati rozvitok ta onkologichnih rozladiv ERK kaskad mozhe aktivuvatisya rPTKs napriklad insulinovim receptorom metabotropnimi abo citokinovimi receptorami Aktivaciya kincevoyi kinazi cogo kaskadu ERK peredbachaye uchast monomernogo G bilka Ras ta serin treoninovoyi kinazi yaka vistupaye yak MAPKKK Ras bilki koduyutsya genami ras vid Rat sarcoma i predstavleni odnolancyugovimi polipeptidami dovzhinoyu v 189 aminokislotnih zalishki spoluchenimi z plazmatichnimi membranami klitin izoprenoyidnim yakorem Vsi voni zv yazuyut guaninovi nukleotidi GTF i GDF ta vsi voni ye GTFazami sho gidrolizuyut GTF do GDF U ssavciv ye tri majzhe identichnih ras geni sho koduyut bilki z molekulyarnoyu masoyu 21 kDa tomu ci bilki takozh vidomi pid zagalnoyu nazvoyu r21 bilki Gen ras ye Puhlinni klitini mistyat mutantni formi geniv ras yaki aktivuyut chislenni vnutrishnoklitinni Ras zalezhni signalni sistemi Harakternij mehanizm pererodzhennya gena ras tochkovi mutaciyi napriklad za dilyankami DNK yaki koduyut aminokislotni zalishki 12 61 Utvorenij pri comu bilkovij produkt mutovanogo gena ras nadsilaye bezperervni signali z membrani v yadro Aktivaciya Ras oposeredkovuyetsya bilkami rodini faktorami obminu guaninovih nukleotidiv Odnim iz dobre oharakterizovanih takih bilkiv ye sho v neaktivnij formi spoluchenij iz bilkom Grb2 Grb2 angl growth factor receptor binding protein bilok sho zv yazuyetsya iz receptorami faktoriv rostu ce adapternij proteyin sho ne maye zhodnoyi vnutrishnoyi aktivnosti i mistit SH2 domen yakim mozhe spoluchatisya iz fosfotirozin umisnimi bilkami zokrema iz IRS sho priyednanij do insulinovogo receptora Bilok Sos lokalizovanij u citozoli a kompleks Sos Grb2 bilya membrani de mozhe vzayemodiyati iz Ras Sos stimulyuye aktivaciyu Ras GTP cej proces takozh potrebuye bilkiv sho stimulyuyut GTFaznu aktivnist GAPs Aktivovanij Ras spoluchayetsya iz N kincevim domenom serin treoninovoyi kinazi Raf yaka vistupaye v roli MAPKKK u comu kaskadi i podibno do bilka Ras takozh ye protoonkogenom Raf fosforilyuye kinazu MEK MAPKK u comu kaskadi MEK yak vzhe zaznachalosya volodiye podvijnoyu specifichnistyu mozhe fosforilyuvati zalishki yak treoninu tak i tirozinu v konservativnij poslidovnosti Thr Glu Tyr ostannoyi kinazi cogo kaskadu ERK yaka ye vlasne MAPK Fosforilovana ERK nadali zaluchayetsya v aktivaciyu nizki transkripcijnih faktoriv zokrema NF kB Disregulyaciya ERK shlyahu prichetna do patogenezu ponad 30 onkologichnih zahvoryuvan p38 ta JNK SAPK kaskadi p38 ta JNK SAPK kaskadi chasto aktivuyutsya u vidpovid na riznomanitni vidi stresiv diyu zapalnih citokiniv ta inshi stimuli apoptozu Receptori dlya podibnih stimuliv najchastishe nevidomi Prikladom stresornih trigeriv zdatnih aktivuvati ci shlyahi mozhut buti vinblastin metilmetansulfonat kadmij arsenit natriyu salicilat natriyu ceramid anizomicin teplovij shok ultrafiolet giperoksiya giperosmolyarnist nizkij rN peroksid vodnyu ishemiya reperfuziya deyaki faktori rostu napriklad TNF Odniyeyu iz osnovnih mishenej kinazi JNK ye transkripcijnij faktor s Jun sho razom iz inshoyu molekuloyu s Fos stvoryuye aktivnij dimer vidomij pid nazvoyu transkripcijnogo faktoru AR 1 kinaza r38 kontrolyuye ekspresiyu prozapalnih citokiniv Krim togo obidva ci fermenti zdatni fosforilyuvati j takim chinom modulyuvati funkciyi nizki pro i antiapoptoznih bilkiv naslidkom chogo staye realizaciya programovanoyi zagibeli klitin Ce nezavershena stattya pro bilki Vi mozhete dopomogti proyektu vipravivshi abo dopisavshi yiyi