Інгібітори тирозинкінази ІТК BCR ABL є терапією першої лінії для більшості пацієнтів з хронічним мієлолейкозом ХМЛ Більш

Інгібітори тирозинкінази (ІТК) BCR-ABL є терапією першої лінії для більшості пацієнтів з хронічним мієлолейкозом (ХМЛ). Більше 90% випадків ХМЛ викликані хромосомною аномалією, що призводить до утворення так званої філадельфійської хромосоми. Ця аномалія була виявлена Пітером Ноуеллом у 1960 році і є наслідком злиття між геном тирозинкінази Абельсона (Abl) в хромосомі 9 та геном Bcr в хромосомі 22, в результаті чого виникає химерний онкоген (Bcr -Abl) і конститутивно активна тирозинкіназа Bcr-Abl, яка задіяна в патогенезі ХМЛ. Було розроблено ряд сполук для вибіркового інгібування тирозинкінази.

Кристалічна структура інгібітора домену Abl кінази (блакитний) у комплексі з нілотинібом (червоний)

До затвердження іматинібу управлінням з продовольства і медикаментів США (FDA) у 2001 році, не було доступно жодних препаратів, які б змінювали природний прогрес ХМЛ. Використовувались лише цитотоксичні препарати, такі як бусульфан, гідроксисечовина або інтерферон-альфа (rIFN-α). Незважаючи на те, що перший інгібітор тирозинкінази Bcr-Abl був названий журналом TIME "магічною кулею" для лікування раку, друге покоління ІТК Bcr-Abl було згодом розроблене для боротьби з початковою резистентністю, яка почала виникати.

Нові форми резистентності можуть виникати як: місенс-мутації в домені Abl-кінази, надмірна експресія Bcr-Abl, посилений синтез трансмембранних плазмових білків або конститутивна активація інгібіторних сигнальних молекул, таких як кінази сімейства Src.

Посилання

Nowell, Peter; Hungerford, David (1960). A minute chromosome in human chronic granulocytic leukaemia. Science. 132: 1497.
An, X.; Tiwari, A.; Sun, Y.; Ding, P.; Ashby Jr, C.; Chen, Z. (2010). BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors in the treatment of Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia: a review. Leukemia Research. 34 (10): 1255—1268. doi:10.1016/j.leukres.2010.04.016. PMID 20537386.

[1] Nowell, Peter; Hungerford, David (1960). A minute chromosome in human chronic granulocytic leukaemia. Science. 132: 1497.

[2] An, X.; Tiwari, A.; Sun, Y.; Ding, P.; Ashby Jr, C.; Chen, Z. (2010). BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors in the treatment of Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia: a review. Leukemia Research. 34 (10): 1255—1268. doi:10.1016/j.leukres.2010.04.016. PMID 20537386.