Семаглутід

Семаглутід — лікарський засіб, агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (аГПП-1). Він застосовується при лікуванні цукрового діабету 2 типу у дорослих.

Семаглутід
Маса	6,8E−24 кг
Хімічна формула	C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉^[1]
Канонічна формула SMILES	CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)O)C(C)C
Ізомерична SMILES	CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CC[C@H](C(=O)O)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC4=CC=C(C=C4)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC5=CC=CC=C5)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@H](CC6=CN=CN6)N
Встановлена добова доза	0,11 міліграм^[2]
Є активним інгредієнтом в	^d
Застосовується для лікування	цукровий діабет 2-го типу^[3] і ожиріння
Правовий статус у медицині	обрамлене застереження^[4]
Описано за адресою	bnf.nice.org.uk/drugs/semaglutide/​(англ.)
Семаглутід у Вікісховищі

Опис

Структура семаглутіду на 94 % гомологічна глюкагоноподібного пептиду-1 людини (ГПП-1), і цей препарат є агоністом його рецептора .

У порівнянні з ГПП-1 в молекулі семаглутіду зроблено модифікації, що подовжують час його дії  :

• з метою запобігти руйнуванню молекули ліки ферментом дипептидилпептидазой-4 заміщена амінокислота аланін у положенні 8 на α-аміноізомасляну кислоту  ;
• для посилення зв'язування з альбуміном ацильована амінокислота лізин в основній частині пептиду і в положенні 26 прикріплена ₁₈ -жирна кислота  ;
• щоб перешкодити помилковому приєднанню З ₁₈ -двохосновної жирної кислоти (на непотрібній ділянці пептиду) зроблена амінокислотна заміна лізину на аргінін в положенні 34 .

Фармакологічні властивості

Механізм дії

Семаглутід діє через інкретиновий шлях — подібно до ГПП-1 впливає на рецептори гормону глюкагону і пригнічує секрецію глюкагону острівцями Лангерганса підшлункової залози, що стимулює секрецію ними інсуліну і призводить до зниження рівня глюкози та глікованого гемоглобіну в крові.

Семаглутід також зменшує споживання енергії пацієнтом внаслідок зниження апетиту, потягу до їжі та зміну харчових переваг до менш калорійного раціону. .

Фармакодинаміка

99% семаглутід, що потрапив у кровотік, зв'язується з альбуміном плазми крові: його молекула прикріплюється до альбуміну ділянкою з жирною кислотою. Надалі 3% семаглутіду виводиться із сечею у незмінному вигляді, решта – метаболізується.

Метаболізм семаглутіду в організмі визначається розщепленням пептидної основи його молекули протеазами та β — окисленням жирної кислоти, що знаходиться в бічному ланцюгу. .

Фармакінетика

Фармакокінетика семаглутіду не залежить від віку, статі, індексу маси тіла, функції нирок та печінки.

При підшкірному введенні семаглутіду період його напіввиведення становить 165–168 годин, а рівноважна концентрація у плазмі досягається через 1–1,5 місяця при щотижневому підшкірному введенні препарату.

Біодоступність семаглутіду становить 89 % .

Ефективність та безпека

Ефективність

При окремому застосуванні він дозволяє в середньому знизити глікований гемоглобін на 1,5% зі зниженням ваги. У поєднанні зі звичайним лікуванням діабету 2 типу він виявляється кращим за ситагліптин та інсулін  контролю діабету.

Він також був протестований при ожирінні, у великих дозах, за відсутності діабету. Тоді це дозволяє знизити вагу, який може досягати 15% маси тіла. Схоже, що цей ефект пояснюється зниженням апетиту.

Ризики безконтрольного прийому семаглутиду значні: окрім нудоти, «Існують також більш рідкісні, але серйозніші ризики, такі як гострий панкреатит, який може виникнути навіть при низьких дозах, розлади жовчовивідних шляхів, рідкісні випадки важкого запору, який може призвести до кишкової непрохідності», а також «підвищення ризику раку щитоподібної залози» після кілька років лікування.

В цей час його випробовують при неалкогольному стеатозі печінки, що дозволяє в деяких випадках регресувати ураження, але не впливаючи на фіброз.

Побічні ефекти

Найбільш часті побічні ефекти прийому семаглутиду — минущі шлунково-кишкові розлади від легкого до помірного ступеня тяжкості. Через них деякі люди припиняють прийом ліків. Серед таких розладів найчастіше зустрічається нудота, що виникає в основному в період збільшення дози препарату.

Семаглутід може викликати захворювання жовчного міхура, в основному — холелітіаз. .

В експериментах на мишах з'ясувалося, що високі дози семаглутиду при тривалому вживанні підвищують ризик пухлини щитоподібної залози. Дослідники, які виявили ефект, припустили, що для людини також є потенційний ризик високих доз семаглутиду і рекомендують не приймати ліки з великими дозами семаглутиду людям з особистим або сімейним анамнезом певних пухлин щитоподібної залози та ендокринних пухлин.

Серед побічних явищ також виявлений ризик депресії та запалення підшлункової залози.

Примітки

1. Semaglutide
   d:Track:Q278487
2. https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=A10BJ06
3. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-glp-1-treatment-type-2-diabetes
4. FDA-sourced list of all drugs with black box warnings (Use Download Full Results and View Query links.
5. Карпов и Старостина, 2019, с. 4.
6. Карпов и Старостина, 2019, с. 3.
7. Peters, A. L. Oral Semaglutide Brings GLP-1s to Primary Care : [ 22 січня 2021] : ( )[англ.]. — Medscape. — 2019. — 21 November.
8. Рибелсус — первый пероральный агонист ГПП-1 : [ 29 жовтня 2020] : ( )[англ.] = Oral Semaglutide Brings GLP-1s to Primary Care / Пер.: Фёдор Воробьёв; ред.: Телли Мурадова, оформл.: Никита Родионов. — Медач. — 2019. — 6 December.
9. СНМР рекомендовал к одобрению противодиабетический пероральный препарат Рибелсус (семаглутид) компании Novo Nordisk. Центр Фармакоэкономических Исследований. оригіналу за 21 січня 2021. Процитовано 12 лютого 2021.
10. Husain, M., Birkenfeld, A. L., Donsmark, M., Dungan, K., Eliaschewitz, F. G., Franco, D. R., … & Bain, S. C. (2019). Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. New England Journal of Medicine, 381(9), 841—851. PMID 31185157 DOI:10.1056/NEJMoa1901118
11. Gibbons, C., Blundell, J., Tetens Hoff, S., Dahl, K., Bauer, R., & Bækdal, T. (2021). Effects of oral semaglutide on energy intake, food preference, appetite, control of eating and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, 23(2), 581—588. PMID 33184979 Повний текст на PMC: 7839771 DOI:10.1111/dom.14255
12. Sorli, Christopher; Harashima, Shin-ichi; Tsoukas, George M; Unger, Jeffrey; Karsbøl, Julie Derving; Hansen, Thomas; Bain, Stephen C (1 квітня 2017). Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology (англ.). Т. 5, № 4. с. 251—260. doi:10.1016/S2213-8587(17)30013-X. ISSN 2213-8587. Процитовано 20 червня 2023.
13. Ahrén, Bo; Masmiquel, Luis; Kumar, Harish; Sargin, Mehmet; Karsbøl, Julie Derving; Jacobsen, Sanja Hald; Chow, Francis (1 травня 2017). Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology (англ.). Т. 5, № 5. с. 341—354. doi:10.1016/S2213-8587(17)30092-X. ISSN 2213-8587. Процитовано 20 червня 2023.
14. Aroda, Vanita R; Bain, Stephen C; Cariou, Bertrand; Piletič, Milivoj; Rose, Ludger; Axelsen, Mads; Rowe, Everton; DeVries, J Hans (1 травня 2017). Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology (англ.). Т. 5, № 5. с. 355—366. doi:10.1016/S2213-8587(17)30085-2. ISSN 2213-8587. Процитовано 20 червня 2023.
15. O'Neil, Patrick M; Birkenfeld, Andreas L; McGowan, Barbara; Mosenzon, Ofri; Pedersen, Sue D; Wharton, Sean; Carson, Charlotte Giwercman; Jepsen, Cecilie Heerdegen; Kabisch, Maria (25 серпня 2018). Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. The Lancet (англ.). Т. 392, № 10148. с. 637—649. doi:10.1016/S0140-6736(18)31773-2. ISSN 0140-6736. Процитовано 20 червня 2023.
16. Friedrichsen, Martin; Breitschaft, Astrid; Tadayon, Sayeh; Wizert, Alicja; Skovgaard, Dorthe (2021-03). The effect of semaglutide 2.4 mg once weekly on energy intake, appetite, control of eating, and gastric emptying in adults with obesity. Diabetes, Obesity and Metabolism (англ.). Т. 23, № 3. с. 754—762. doi:10.1111/dom.14280. ISSN 1462-8902. PMC 7898914. PMID 33269530. Процитовано 20 червня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
17. Cet antidiabétique détourné sur TikTok pour perdre du poids inquiète les médecins. Le HuffPost (фр.). 24 лютого 2023. Процитовано 20 червня 2023.
18. Newsome, Philip N.; Buchholtz, Kristine; Cusi, Kenneth; Linder, Martin; Okanoue, Takeshi; Ratziu, Vlad; Sanyal, Arun J.; Sejling, Anne-Sophie; Harrison, Stephen A. (25 березня 2021). A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. New England Journal of Medicine (англ.). Т. 384, № 12. с. 1113—1124. doi:10.1056/NEJMoa2028395. ISSN 0028-4793. Процитовано 20 червня 2023.
19. Aroda, V. R., Ahmann, A., Cariou, B., Chow, F., Davies, M. J., Jódar, E., … & Lingvay, I. (2019). Comparative efficacy, safety, and cardiovascular outcomes with once-weekly subcutaneous semaglutide in the treatment of type 2 diabetes: insights from the SUSTAIN 1-7 trials. Diabetes & metabolism, 45(5), 409—418. PMID 30615985 DOI:10.1016/j.diabet.2018.12.001
20. Sikirica, M. V. Reasons for discontinuation of GLP1 receptor agonists : data from a real-world cross-sectional survey of physicians and their patients with type 2 diabetes : ( )[англ.] / M. V. Sikirica, A. A. Martin. — Diabetes, metabolic syndrome and obesity: targets and therapy. — 2017. — Vol. 10. — P. 403.
21. Liu, Y. Risk of Malignant Neoplasia With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Treatment in Patients With Type 2 Diabetes : A Meta-Analysis : ( )[англ.] / Y. Liu, X. Zhang. — Journal of Diabetes Research. — 2019.Liu, Y. Risk of Malignant Neoplasia With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Treatment in Patients With Type 2 Diabetes : A Meta-Analysis : ( )[англ.] / Y. Liu, X. Zhang. — Journal of Diabetes Research. — 2019.
22. Johnson, L. A. FDA approves obesity drug that helped people cut weight 15% : ( )[англ.]. — Medical Xpress. — 2021. — 4 June.
23. Wegovy™ (semaglutide 2.4 mg), the first and only once-weekly GLP-1 therapy for weight management, approved in the US : ( )[англ.] / Novo Nordisk. — GlobeNewswire. — 2021. — 4 June.

Література

• Карпов, Ю. А. Семаглутид (Оземпик) с точки зрения эндокринолога и кардиолога: возможности аналогов глюкагоноподобного пептида-1 далеко не исчерпаны / Ю. А. Карпов, Е. Г. Старостина. — Атмосфера. Новости кардиологии. — 2019. — № 4. — С. 3–17.
• Wilding, J. P. H. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity : ( )[англ.] / J. P. H. Wilding, R. L. Batterham ; Massachusetts Medical Society. — New England Journal of Medicine. — 2021. — Vol. 384, no. 11 (10 February). — P. 989.Wilding, J. P. H. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity : ( )[англ.] / J. P. H. Wilding, R. L. Batterham ; Massachusetts Medical Society. — New England Journal of Medicine. — 2021. — Vol. 384, no. 11 (10 February). — P. 989.
• Ingelfinger, J. R. Step 1 for Effective Weight Control — Another First Step? : ( )[англ.] / J. R. Ingelfinger, C. J. Rosen. — New England Journal of Medicine. — 2021. — Vol. 384, no. 11 (10 February). — P. 1066–1067.

Посилання

• Украинский, А. Новое лекарство против ожирения продемонстрировало эффективность : [ 11 лютого 2021]. — Медновости. — 2021. — 11 лютого.
• Воронин, Н. «Я просто белый свет увидела и от холодильника отошла»: найден научный способ сбросить лишний вес : [ 17 лютого 2021]. — BBC. — 2021. — 13 лютого.
• Новое лекарство против ожирения продемонстрировало эффективность. — Паблик Доказательная медицина. — 2021. — 18 лютого.
• Якутенко И. (2 травня 2023). На новом препарате люди без усилий теряют десятки килограммов.